مطالب مشابه:
- تاریخچه و ویژگی های اساسی پاسخ های ایمنی
- جداسازی بیولوژیک| DNA | سانتریفوژ|فیلتراسیون |تخریب سلولی| جداسازی|جذب سطحی|رسوب دهی|الکتروفورز| کریستالیزاسیون |الکتروفورز | الکترودیالیز |کروماتوگرافی
- معرفی چند کتاب مهم در زمینه بیوتکنولوژی و مهندسی ژنتیک | دانلود با لینک مستقیم
- اساس کار تفنگ ژنی در مهندسی ژنتیک
- زیست شناسی سلولی (Cell biology)
- تولید پروتئین نوترکیب مزایا و چالش ها
سیتوژنتیک
بسته بندی کروموزومی
قطر DNAدرحالت دبل هليكس 2 نانومتر است و فاصله بين نوكلئوتيدها 34/0 نانومتر ميباشد. هر چرخش دبل هليكس را 10 نوكلئوتيد شاملميشود و هر چرخش 4/3 نانومتر طول دارد. تعداد بازهاي ژنومانسان 109 × 7 - 6 جفت باز ميباشند كه با احتساب فاصله 34/0 نانومتري بين نوكلئوتيدها طول مولكول دبل هليكس 8/1 الي 2 متر برآورد ميشود. اين مقدار DNA در هسته كوچك سلولقرار دارد. البته DNAدر سلولها به اين صورت باز شده نيست بلكه به صورت بستهبندي شده و متراكم در هسته قرار دارد. متراكمشدن DNAدر يوكاريوتها مشابه به هم است و اين عمل که بسته بندی کروموزومی ((pakaging نام دارد، توسط پروتئينهاي هيستوني و غيرهيستوني انجام ميگيرد. در هسته سلول حدوداً 45 درصد DNA ، 45 درصد پروتئينهاي هيستوني و 5 درصد پروتئين غيرهيستوني و 5 درصد RNAوجود دارد.
ساختمان كروماتين
به مجموعه مولكولهاي DNA و پروتئينهاي هيستوني و غيرهيستوني كروماتين ميگويند. هيستونها پروتئينهاي بازي هستند و دليل بازي بودن آنها وجود درصد زيادي اسيدهاي آمينه بازي مانند ليزين و آرژنين در آنهاست. هيستونها 5 نوع هستند كه شامل1 H، A2 H، B2 H، 3 H، 4 H. هيستونهاي A2 H، B2H، 3H، 4 Hدرطول تكامل شديداً محافظت شدهاند و در بين موجوداتيوكاريوت تفاوت آنها فقط در چند اسيدآمينه است. 1H تفاوتبيشتري در موجودات دارد. هيستونها به دليل بازي بودن بهمولكول DNAكه خاصيت اسيدي دارد پيوند ميشوند. دو عدد ازهيستونهاي A2H ، B2H ، 3H ، 4H كه 8 پروتئين ميشوند به گونهاي با همديگر پيوند ميشوند كه تشكيل يك گلوله بنام اوكتامر Octamer را ميدهند. اين گلوله مانند قرقره عمل ميكند و مولكول DNAهمانند يك نخ به ميزان 5/2 دور(حدود 146 جفت باز)، بهدور اكتامر ميپيچيد. نحوه پيچيده شدن نيز در اين حالت راستگرد ميباشد. سپس يك DNAحد فاصل بنام لينكر Linkerوجود دارد و بعد از آن اكتامر بعدي وجود دارد و به همين ترتيب در تمام طول DNAپيچيده شدن به دور هيستونها به اين صورت است و يك ساختمان تسبيح مانند ايجاد ميكنند. به واحدهاي تكرار شونده اين رشته تسبيح كه شامل اكتامر، DNAدور اوكتامر و DNA حدفاصل است، نوكلئوزوم Nucleosome ميگويند. قطر كروماتين دراين حالت 11 نانومتر است. مرحله بعدي متراكم شدن كروماتين با استفاده از هيستون 1 Hبا قرار گرفتن در محل DNA لينكر انجام ميشود و موجب ميشود كه نوكلئوزومها به همديگر وصل شده و به صورت سولنوئيد solenoidمتراكم شوند. قطر سولنوئيد 30 نانومتر و ساختمان فنر مانند دارد. مرحله بعدي متراكم شدنبوسيله پروتئينهاي غيرهيستوني (Non Histon) انجام ميشود.سولنوئيد با استفاده از اين پروتئينها به حالت لوپهايي بلند و کوتاه متراكم ميشوند. قطر كروماتين در اين حالت به 300 نانومتر ميرسد.تراكم كروماتين در مرحلههاي بعدي بيشتر شده و به قطر 700 نانومتر و حداكثر آن 1400 نانومتر ميرسد كه به صورتكروموزومهاي متافازي با ميكروسكوپ نوري قابل مشاهدههستند. بعد از تقسيم سلولي دوباره از تراكم كروماتين كاسته ميشود و در مرحله اينترفاز كه مرحله فعاليت بيوشيميايي سلولاست و همانند سازي DNA، بيوسنتز RNA و پروتئينها در آن انجامميشود، كروماتين از حالت متراكم خارج ميشود و به صورتفيبر 300 نانومتري و 700 نانومتری در تغيير است.
عناصر مهم موجود در كروموزومهای انسان.
كروموزومها، همان طوری كه در میتوز دیده می شوند، دارای سه نوع توالی یا ساختمان مشخص هستند كه برای همانند سازی وتوزیع آنها در سلولهای دختر، حیاتی است. این عناصر عبارتند از:
1- نقطه آغاز همانند سازی DNA،
این نقاط محلهای متعدد در داخل كروموزوم ها هستند كه همانند سازی DNA از آن محلها آغاز می شود(ریپلیکون).
2- تلومـــرها،
تلومرها ساختارهای مهمی هستند كه در انتهای همه ی كروموزومهای انسانی وجود داشته و از چندین توالی كه پشت سرهم تكرار شده اند تشكیل شده اند. توالی TTAGGG در دوانتهای هر كروماتید مشخص است. تلومرها چند نقش بسیار مهم در سلولهای انسانی دارند.
- آنها جهت نگه داشتن پایداری كروموزوم ها حیاتی اند و از اتصال انتهاهای كروموزومی جلوگیری می كنند.
- توالی های تلومری از انتهاهای كروموزومی در برابر فرآیند تخریب توسط نوكلئازها حمایت می كنند. به نظر میرسد پروتئینها با توالی های تلومریك DNA واكنش كرده و كلاهك های نوكلئوپروتئینی محفاظی را در انتهای هر كروماتید ایجاد كند كه به این وسیله DNA دربرابر تخریب های آنزیمی مقاوم تر می شود.
- تلومرها به منظور انجام یك همانند سازی صحیح ومطمئن از انتهاهای كروموزومی ضروری می باشند.
- تلومرها در كنترل طبیعی رشد سلولی نقش دارند. وجود تلومر در انتهای یك كروموزوم نشان دهنده ی طبیعی بودن كروموزوم می باشد. وقتی یك شكست كروموزومی دریك سلول رخ می دهد (یا یك قطعه كروموزوم دریك سلول ایجاد می شود ) این قطعه غیر طبیعی حد اقل در یك انتهای خود توالی تلومریك را ندارد. مكانیسم های كنترل آسیب DNA كه در همه ی سلولهای نرمال انسانی وجود دارند این انتهاهای غیر طبیعی كروموزومی را شناسایی می كند ودستور توقف موقتی در چرخه ی سلولی را می دهند تا سیستم تعمیر DNA فرصت تعمیر واصلاح آسیب را داشته باشد. اگر این آسیب نتواند اصلاح شود سلول ممكن است به سمت مرگ برنامه ریزی شده هدایت شود.
3-سانترومرها
سانترومرها شامل توالی های DNA تكراری زیادی هستند كه در محل اتصال دو كروماتید خواهری به هم قرار دارند فشردگی ایجاد شده در این محل (سانترومر) برای تعریف دو اصطلاح بازوی كوچك(p) وبازوی بزرگ كروموزوم(q) به كار می رود. وظیفه ی سانترومر انجام توزیع مطمئن و برابر هر كروموزوم به سلولهای دختر در تقسیم سلولی است. سانترومرها در قسمتهای متفاوتی از طول كروموزومهای مختلف قرار می گیرند وبنابرین برای تشخیص انواع كروموزومها كه در میتوز به صورتهای متاسنتریك ،ساب متاسنتریك وآكروسنتریك دیده می شود به كار میروند.
يوكروماتين و هتروكروماتين
در زير ميكروسكوپ هسته سلولها پر از شبكه كروماتين است. بهآن قسمت از ژنوم كه در مرحله اينترفاز در بيوسنتز RNA(ترانسكريپشن) شركت دارد يوكروماتين Euchromatinميگويند كه در زيرميكروسكوپ خيلي كم رنگ دیده می شود(باند های روشن) و باقي مانده ژنوم كه فعال نيست و بصورت نسبتاً متراكم باقيمانده است هتروكروماتين Heterochromatin ميگويند. هتروكروماتين متراكمتر از يوكروماتيناست و در رنگآميزيها شديداً رنگ ميگيرد. مثلاً هتروكروماتينهاي زير در سلولها قابل مشاهده هستند.
1- بخشي از DNAدر سلولهاي با تمايزات مختلف فعاليتهايگوناگوني دارند. مثلا" يك بخش از DNAدر سلولهاي كبدي يوكروماتين است ولي اين بخش در سلولهاي پوست هتروكروماتين ميباشد كه بدليل ژنهاي قرار گرفته در آن ناحيه است كه در سلولهاي كبدي از آنها نسخهسازي ميشود ولي درسلولهاي پوست نيازي به نسخهسازي از آنها نيست.
2- نواحي سانترومري كروموزومها نيز به صورت هتروكرماتينفشرده باقي ميماند.
3- نواحي هتروكروماتين كروموزومهاي 1، 9، 16 و y.
4- كروموزوم x دوم در زنان كه بصورت متراكم در هسته قرار دارد و كروماتين جنسي نام دارد.
ساختمان كروموزومها
هنگام تقسيم سلولي مواد هستهاي (كروماتين) ظاهر نسبتاً يكنواخت خود را كه از مشخصات مرحله اينترفاز است از دست ميدهند و به شكل اجسام ميلهاي شكل موسوم به كروموزوم(كرومبه معني رنگ و سوما به معني جسم) درميآيند. كروموزومهايانسان 46 عدد هستند كه به صورت 23 جفت كروموزومي ميباشند. 22 جفت آنها در بين دو جنس نر و ماده مشابه بوده و اتوزوم ناميده ميشود و زوج باقيمانده شامل كروموزومهاي جنسي است كه تركيب آنها در جنس ماده xx و در جنس نر xyاست.اعضاي يك زوج كروموزومي (كه كروموزومهاي همولگ نامدارند) اطلاعات ژنتيكي همتايي دارند. يعني آنها لوكوسهاي(جایگاه ژنی) ژني مشابهي دارند كه توالي اين لوكوسها نيز مشابه است گرچه در هرلوكوس ژني آنها ميتوانند آللهاي يكسان و يا متفاوت داشته باشند. آلل به اشكال مختلف يك ژن در هر لوكوس گفته ميشود.يكي از اعضاي هر زوج همولگ از پدر و عضو ديگر از مادر به ارث ميرسد. اعضاي اتوزومها در زير ميكروسكپ قابل افتراق از همديگر نيستند. نظر به اينكه كروموزومها در سلولهاي سوماتيك بصورت جفت هستند به آنها ديپلوئيد ميگويند. ولي در گامتها تعداد كروموزومها 23 عدد است و از هر كروموزوم فقط يك عدد وجود دارد بنابراين به آن هاپلوئيد ميگويند. هر كروموزوم از دوكروماتيد تشكيل شده است كه در محل سانترومر به هم متصل شدهاند. هر كروماتيد شامل مارپيچ دوگانه از DNA است. سانترومر يا فرورفتگي اوليه ناحيهاي است كه رشتههاي دوك به آن متصلميشود و در تقسيم سلولي نقش مهمي ايفا ميكند. سانترومر يكشاخص استاندارد سيتوژنتيكي است كه كروموزومها را به دو بازو، يكي بازوي كوتاه P و ديگري بازوي بلند qتقسيم ميكند.(P از اولكلمه petite به معناي كوچك گرفته شده است). در انتهاي هركروماتيد ناحيهاي بنام تلومر وجود دارد كه در آن ناحيه دبلهليكس DNA همانند سنجاق سر برميگردد و يك ساختمان چهاررشتهاي از DNAرا ميسازد و موجب محافظت انتهاي دبلدهليكس DNA از اتصال به انتهاي ديگر رشتههاي DNAميشود. در هر گستره كروموزومي تقسيم ميتوز به تعداد 182=4×46 عددتلومر وجود دارد.
انواع كروموزومها
كروموزومها برحسب محل سانترومر به چهار نوع دستهبنديميشوند.
متاسانتريك : كروموزومي است كه دو بازوي كم و بيش مساويدارد(p=q).
ساب متاسانتريك : كروموزومي است كه آشكارا بازوهايي با طولمتفاوت دارد(p<q).
اكروسانتريك : كروموزومي است كه سانترومر نزديك به يكانتهاست(p<<q).
تلوسانتريك : سانترومر در انتها است و كروموزوم بازوي P ندارد(p=). اين كروموزوم در انسان ديده نميشود ولي در سايرگونهها شايع است. براي مثال موش كروموزومهايي تلوسانتريكدارد.
ماهوارهها : كروموزومهاي آكروسانتريك انسان(13-14-15-21-22) تودههاي كروماتيني كوچكي موسوم بهماهواره دارند كه با يك بند باريك (فرورفتگي ثانويه) به انتهاي بازوي كوتاه آنها متصل است. بندهاي اين پنج زوج حاوي ژنهايمربوط به سنتز RNAريبوزومي (rRNA)هستند.
كشت سلولي و تهيه كاريوتيپ :
سلولهاي مورد استفاده جهت كشت سلولي بايد قابليت رشد و تقسيم سريعي در محيط كشت داشته باشند. در دسترسترين سلولهايي كه اين قابليت را دارند گلبولهاي سفيد خون بويژه لنفوسيتهاي Tميباشند.
نمونه خون هپارينه از يك فرد گرفته ميشود(هپارين جهتجلوگيري از انعقاد خون استفاده ميشود). سپس خون گرفته بهمحيط كشت منتقل ميشود. محيط كشت داراي مواد مغذي و مادهمحرك ميتوز بنام فيتوهماگلوتنين(PHA) است. فيتوهماگلوتينن موجبتحريك ميتوز در لنفوسيتها ميشود چون لنفوسيتها بطور طبيعيفاقد قدرت تقسيم هستند. سپس محيط كشت را در دماي 37 درجه قرار ميدهند. پس از سپري شدن 72 ساعت براي پيشگيري از تكميل تقسيم سلولي، محلول بسيار رقيقي از كلشيسين colchicine به محيط كشت ميافزايند (كلشيسين مانع تشكيلرشتههاي دوك ميشود و بنابراين تقسيم سلولي در مرحله متافاز متوقف ميشود) در نتيجه انبوهي از سلولها كه در مرحله متافاز تقسيم سلولي متوقف شدهاند در محيط كشت پديد ميآيد. سپس سلولها را وارد محلول هيپوتونيك ميكنند. اين محلول موجب تورم سلولها ميشود و با اين كار كروموزومها از همديگر فاصله ميگيرند. بعد از شوك هيپوتونيك مرحله درست كردن لام است.چند قطره از اين محلول را بر روي لام با ارتفاع مناسب ميچكانند. در اثر برخورد سلولها با لام سلولها تركيده وكروموزومها در سطح لام پخش ميشوند. سپس كروموزومها بايكي از چند تكنيك موجود رنگآميزي ميشوند سپس از آنهاعكس گرفته ميشود.
عكس كروموزومها با قيچي بريده وكروموزومها به ترتيب شماره بر روي كارت مخصوص چيدهميشوند. كارت كامل شده را كارت كروموزومي يا كاريوتيپ مينامند. اين اصطلاح همين طور براي ناميدن مجموعهكروموزومي يك فرد يا گونه و يا روند آمادهسازي يك كارت كروموزومي نيز بكار ميرود.
نامگذاري كروموزومها
با شيوههاي قديمي رنگآميزي كه قبلا" براي تجزيه و تحليلسيتوژنتيكي در دسترس بودند شناسايي تك تك كروموزومهايانساني امكانپذير نبود بلكه براساس طول و موقعيت سانترومركروموزومها، صرفاً آنها را در هفت گروه، تحت عنوان گروههاي A تا Gدستهبندي ميكردند.
بعد از كشف رنگآميزيهاي پيشرفته و بندنيگ كروموزومهاشناسايي تكتك كروموزومها ميسر شده است و كروموزومها رابراساس طول آنها از 1 تا 22 شمارهگذاري كردهاند. كروموزوم شماره 1 بزرگترين كروموزوم و كروموزوم شماره 22 كوچكترينكروموزوم انسان است. البته بررسيهاي جديد نشان ميدهد كه كروموزوم 21 كوچكتر از 22 ميباشد. كروموزوم X انسان از نظر طول مابين كروموزوم 7 و 8 قرار دارد و كروموزوم Y در بين كروموزوم هاي 20 و 21 قرار ميگيرد. امروزه G باندنیگ یك روش استاندارد برای شناسایی كروموزومهای متافازی در كاریوتیپ انسان است. با استفاده از علامتP برای بازوی كوتاه و q برای بازوی بلند، هر یك از كروموزوم ها همچنین به منلطق كروموزمی كوچكتری نیزتقسیم بندی شده اند. باندها و مناطق كروموزمی از سانترمر به طرف تلومر شماره گزاری میشوند. یك منطقه ناحیه واقع شده بین دو باند برجسته میباشد.منطقه مجاور به سانترومردر هر بازو منطقه یك نامیده می شود و مناطق بعدی آن به طرف تلومر متعاقبا به ترتیب ....1،2،3 شماره بندی می شود. باندهای درون هر منطقه نیز به مانند قبل از سانتر به سمت تلومر شماره بندی شده است.
در یك گستره كروموزمی استاندارد تهیه شده حدود 400 باند در یك سری هاپلوئید از كروموزومی وجود دارد. باندهای تجزیه شده كه حاوی 1000 باند یا بیشتر باشد نیز اكنون قابل تهیه می باشند. در این موارد باندها نیز به واحدهای كوچكتر بیشتر به صورت درونی تقسیم شده اند. باندهای روی هر كروموزوم به صورتی نام گذاری شده اند كه در تصویر نشان داده شده است. برروی بازومی كوچك(p) كروموزوم شماره 1 سه ناحیه ی 1 و 2 و 3 وجود دارد در درون هر ناحیه نیز باندهایی دیده میشود، به عنوان مثال در درون ناحیه ی سه، باندها با شماره های 1 و 2 و 3 و 4 و 5 و 6 دیده میشود. پیكان نشان دهنده محلی است در ناحیه 3 و باند 6، كه به صورت 1p36 ثبت شده است و به این معنا است كه موقعیت روی كروموزوم 1 و بازوی p و ناحیه ی سه و باند 6 می باشد.
بندينگ كروموزومها
كروموزومها اگر بصورت معمولي رنگ شوند به صورت يكدست رنگ خواهند شد و امكان شناسايي تك تك كروموزومها امكانپذير نيست اما روشهاي جديدي كشف شده است كه كروموزومها بصورت يكدست رنگ نميگيرند بلكه بصورت بندبند رنگ ميگيرند. اين بندهاي ايجاد شده كاملاً اختصاصي هستد و در تمام انسانها اين بندها به صورت يكسان ديده ميشوند و ملاكخوبي براي شناسايي كروموزومها محسوب ميشوند. روشهاي متفاوتي براي بندينگ كروموزومها وجود دارد كه در زير به تعدادي از آنها اشاره می شود.
Q بندينگ: در اين روش رنگآميزي كروموزومها را با كويناكرينخردل(quinacrine) يا تركيات وابسته به آن رنگآميزي و سپس با ميكروسكپ ماوراء بنفش مشاهده ميكنند. كروموزومها در اين رنگآميزي به صورت نوارهاي تاريك و روشن در يك زمينه تاريك ديده ميشوند. اولين روش بندينگ كروموزومها اين تكنيك بود و هم اكنون اين روش منسوخ شده است كه دليل آنسرطانزابودن ماده كويناكرين خردل ميباشد.
G بندينگ : در اين تكنيك كروموزومها را پس از تأثير دادن ترپسين توسط گيسما رنگآميزي ميكنند و كروموزومها داراي نوارهاي روشن و تاريك (بندهاي G) ميشوند. اين روش شيوه استاندارد در ايران است.
R بندينگ : در اين روش كروموزومها را پيش از رنگآميزي با گيسما تحت تأثير گرما قرار ميدهند. باندهاي تاريك و روشن(بندهاي R) حاصل وضعيتي معكوس الگوي به دست آمده با رنگآميزي G پيدا ميكنند. اين روش در برخی از کشور های اروپایی روش استاندارد است.
C بندينگ : اين شيوه بويژه در رنگآميزي ناحيه سانترومري كروموزومها و نواحي شامل هتروكروماتين (بخشهايي ازكروموزومهاي q1 ، q9 ، q16 و yq) به كار ميرود.
بندينگ با تفكيك زياد يا بندينگ پروفازي (High resolution)
اين نوع بندينگ به كمك روشهاي Gو Rبندينگ براي رنگآميزي كروموزومهاي آمادهشده در مرحله اول ميتوز (پروفاز يا پيش متافاز) كه هنوز به حالت نسبتاً غير متراكماند به دست ميآيد. اين روش روتين نيست و زماني بكار ميرود كه به وجود يك ناهنجاري ساختاري كوچك وريز مشكوك باشند. تعداد باندها در حالت متافازي 400 عدد است ولي در اين شيوه به 550 تا 580 باند و يا بيشتر ميرسند.
(Fluorescent In Situ Hybridization) FISH :
با افزایش دسترسی به پروپ های DNA و رشد روشهای جدید تهیه پروبها اكنون امكان ردیابی توالی خاصی از یك قطعه DNA بر روی گستره كروموزمی فراهم گردیده است. این روش بدون استفاده از مواد رادیواكتیو بوده و با استفاده از پروبهای بیوتن، درتركیب با یك رنگ فلورسنتی است، روش جدیدی است كه مورد استفاده می باشد. این تكنیك كه به نام هیبریداسیون در محل (Fish) شناخته شده است می تواند برای تعیین دقیق محل توالی ژنی خاص در یك كروموزوم استفاده شود. اگر چه این روش در آغار تنها در گسترها ی كروموزومی استفاده می شد ولی اكنون با سلول هایی كه در مرحله ی اینترفار هستند نیز قابل استفاده شده است. مزیت استفاده در اینترفار این است كه با این تكنیك می توان جوابدهی سریع به پزشكان را فراهم كرد.
با استفاده از پروبهاي كروموزومي ويژه تمامی كروموزومها يا نواحي ويژه كروموزومي ميتوان اختلالات كروموزومي خاص راشناسايي كرد و يا شماره كروموزوم غير طبيعي را در نمونههاي باليني بسرعت تشخيص داد. مزيت اين روش امكان انجام آن درخارج از مرحله تقسيم سلولي و حتي در سلولهاي مرده است.
تقسيم سلولي ميتوز
انسانها زندگي خود را با يك تخمك لقاح يافته آغاز ميكنند. اينتخمك لقاح يافته سلولي ديپلوئيد است كه تمام سلولهاي بدني طي دهها و صدها بار تقسيم ميتوزي از آن پديد ميآيند. هرچندتقسيم ميتوز آشكارا در روند رشد و تمايز سلولی اهميت حياتي دارد، تنها بخش كوچكي از چرخه سلولي به شمار ميرود. مرحله بين دو تقسيم ميتوز اينترفاز نام دارد. اينترفاز خود از سه مرحله تشكيلشده است.G1 ، S و G
مرحلهG1 : بلافاصه پس از ميتوز سلول وارد مرحلهاي موسوم به G1 (وقفه نخست) ميشود كه در آن هيچ سنتزي از DNA وجود ندارد.برخي سلولها زمان طولاني، روزها و حتي سالها در G1 سپري ميكنند(كه از آن به G نام ميبرند). بقيه طي ساعاتي اين مرحله راپشت سر ميگذارند.
مرحله S : طي اين مرحله هر كروموزوم كه در مرحله G1 يك مولكولمارپيچ دوگانه واحد از DNAاست همانندسازي كرده به شكلكروموزومهاي مشخص دو كروماتيدي درميآيند كه در نمونههاي متافازي منظرهاي آشناست. در پايان مرحله S محتواي DNA سلولدوبرابر شده و هر كروموزوم مركب از دو مولكول يكسان DNA يعني كروماتيدهاي خواهري ميشود. بنابرین در پایان مرحله S سلول از نظر محتوی کروموزومی و مقدار DNA دو برابر است.
مرحلهG2 : در اين مرحله سلول بتدريج بزرگتر شده پيش از ميتوز حجم آن دو برابر ميشود. اين مرحله با شروع تقسيم ميتوز پايانمييابد. در محيط كشت، ميتوز 2-1 ساعت و مراحل G1-S-G كلا" 24-16 ساعت طول ميكشند.
مدت زمان چرخه سلولي (مرحله اينترفاز و تقسيم ميتوز) گوناگوني زيادي نشان ميدهد كه از چند ساعت تا چند ماه متفاوتاست. در سلولهاي درم پوست و مخاط روده چند ساعت است و در بعضي بافتها چند ماه است. در بعضي ديگر از بافتها مانند نرونها و گلبولهاي قرمز پس از تمايز كامل، ديگر تقسيم نميشوند و وارد مرحلهاي به نام Gميشوند. البته بعضي از سلولها ميتوانند از G به مرحله G1برگشت پيدا كنند و تقسيم سلولي را انجام دهند.
ميتوز فرآيندي مداوم است ولي پنج مرحله در آن متمايزند.
پروفاز : در اين مرحله كروماتين متراكم شده و به شكل كروموزوم ظاهر ميشود. هستك ناپديد ميشود و تشكيل دوكهاي ميتوزيآغاز ميشود. سانتريولها با حركت تدريجي در دو قطب سلول مستقر ميشوند. سانتريولها اندامكهاي سيتوپلاسمي هستند و مركزانشعاب و گسترش ميكروتوبولها ميباشند.
پيشمتافاز : در اين مرحله غشاء هسته از بين ميرود كروموزومها باپخش شدن در درون سلول توسط ساختار ويژهاي موسوم بهكنيتوكور kinetochore كه در طرفين سانترومر هر كروموزوم واقعاند به ميكروتوبولهاي ميتوزي متصل شوند. در اين مرحلهكروموزومها باز هم متراكمتر ميشوند ولي هنوز به تراكم نهايي خودنرسيدهاند.
متافاز : در اين مرحله كروموزومها به حداكثر تراكم خويش رسيدهو در صفحه استوايي سلول آرايش مييابند.
آنافاز : در اين مرحله كروماتيدها از ناحيه سانترومر جدا شده و دوكروماتيد هر كروموزوم به دو قطب مخالف سلول كشيده ميشوند.
تلوفاز : كروموزومها شروع به خروج از حالت تراكم ميكنند وتشكيل غشاء هسته در طول هر يك از هستههاي دختري شروعميشود.
بعد از اين فرآيندها تقسيم سيتوپلاسم طي فرآيند سيتوكينز همزمان با مراحل آخر تقسيم ميتوز انجام ميشود. سرانجام دوسلول دختري حاصل هر يك داراي هستهاي حاوي تمامی طلاعات ژنتيكي سلول اصلي و تقريباً نيمي از سيتوپلاسم سلول والدي به وجود ميآيد.
تقسيم سلولی ميوز
ميوز نوعي تقسيم سلولي است كه طي آن سلول ديپلوئيد بهسلولهاي جنسي هاپلوئيد تقسيم ميشوند. ميوز از دو مرحله ميوزI و ميوز IIتشكيل شده است.
تقسيم ميوزي اول :
پروفاز ميوز I : فرآيند پيچيدهاي است كه از چند جهت با پروفاز تقسيم ميتوز تفاوت دارد. بدليل طولاني بودن به 5 مرحله تقسيم ميشود.
لپتوتن (leptoten) : كروموزومها كه در مرحله S قبلي همانندسازيكردهاند به شكل رشتههاي نازك قابل مشاهده شروع به متراكم شدن ميكنند. در اين مرحله دو كروماتيد خواهري هر كروموزوم چنان نزديك يكديگر قرار دارند كه نميتوان آنها را ازهم تميز داد. برخلاف كروموزومهاي ميتوزي كه ضخامتيكنواختي دارند كروموزومهاي ميوزي نواحي ضخيم و نازك متناوبي دارند نواحي ضخيم (كرومومرها chromomers) در هر كروموزوم الگوهايي اختصاصي دارند.
زيگوتن (zygotene) : در اين مرحله كروموزومهاي همولگ در تمام طول خويش لكوس به لكوس شروع به جفت شدن ميكنند. فرآيند جفت شدن با تشكيل سيناپس (synapsis) انجام ميشود كه روندي بسيار دقيق است و هر لكوس در مقابل لكوس مشابه خود دركروموزوم همولگ قرار ميگيرد. اساس مولكولي سيناپس ناشناخته مانده است ولي مطالعات ميكروسكپ الكتروني نشان ميدهد كه كروموزومها در تمام طول خويش توسط كمپلكس سيناپتونمال Synaptonemal(ساختار سه جزيي روبان مانند) به هم ميپيوندند. كمپلكس سيناپتونمال داراي دو جزء جانبي و يكجزء مياني است. براي پديده كراسينگ اور كه در مرحله بعد اتفاق ميافتد وجود كمپلكس سيناپتونمال ضروري است.
پاكتين(pachytene) : طي اين مرحله سيناپس كامل ميشود وكروموزومها متراكمتر و مشخصتر ميشوند. هر زوج كروموزومهمولگ ظاهري بيوالنت bivalent يا تتراد را پيدا ميكند. در اينمرحله كراسينگ اور رخ ميدهد. كراسينگ اور پديدهاي است كهقطعات كروموزومي بين كروموزومهاي همولگ متبادل ميشود.اين پديده بطور طبيعي به ميزان زياد در ميوز رخ ميدهد و حدوداً در هر تقسيم ميوز 50 بار اتفاق ميافتد و فراواني آن دركروموزومهاي طويلتر بيشتر است.
ديپلوتن(diplotene) : دو عضو هر بيوالانت اينك يكديگر را پس ميزنند گر چه كروموزومهاي همولگ از يكديگر جدا ميشوند ولی سانترومرهاي آنها دست نخورده باقي مانده و بدين ترتيب كروماتيدهاي خواهري پيوسته باقي ميمانند. سرانجام دوكروموزوم همولگ در هر بيوالانت فقط در نقاطي موسوم به كياسماتا (تقاطعها) كه تصور ميرود جايگاههاي وقوع كراسينگاور باشند متصل ميمانند.
دياكينز (diakinesis): در اين مرحله كروموزومها به حداكثر تراكم خويش ميرسند.
متافاز I : همانند تقسيم ميتوز زماني آغاز ميشود كه غشاء هسته ناپديد شده باشد. در اين مرحله رشتههاي دوك شكل گرفته وكروموزومهاي جفت شده كه سانترومرهايشان رو به قطبين متفاوت سلول قرار گرفته در صفحه استوايي مستقر ميشوند.
آنافاز I : دو عضو هر بيوالانت از هم جداشده، سانترومرهاي مربوطه همراه با كروماتيدهاي خواهري چسبيده به آنها به دو قطبمخالف سلول كشيده ميشوند. بدين ترتيب شماره كروموزومي نصف ميشوند و در هر يك از سلولهاي حاصل تعداد كروموزومها هاپلوئيد است.
بيوالنتها مستقل از يكديگر جور ميشوند (independent asortment) و در نتيجه كروموزومهاي اصلي پدري و مادري با تركيبي اتفاقي با هم جور ميشوند (قانون دوم مندل). شمار تركيبات احتمالي كه از 23 زوج كروموزوم درگامتها پديد ميآيد 223 (بيش از 8 ميليون) است. بخاطر وقوع كراسينگ اور گوناگوني ماده ژنتيكي منتقل شده از هر والد به فرزند در واقع بيش از اينهاست.
تلوفاز I : مجموعه هاپلوئيد كروموزومها در اين مرحله به شكل گروهي در دو قطب مقابل سلول گرد آمدهاند.
سيتوكينز : پس از تلوفاز سلول والدي به دو سلول دختري تقسيم شده وارد اينترفاز ميشود. ولي بر خلاف ميتوز اينترفاز كوتاهاست و در اين مرحله برخلاف اينترفاز ميتوز مرحله Sرا نداريم.در اين مرحله سيتوپلاسم تقسيم ميشود. در اسپرماتوژنز سيتوپلاسم به تساوي بين دو سلول تقسيم ميشود ولي درتخمكزايي(گامتوژنز) يكي از اووسايتها تقريباً تمام سيتوپلاسم رادريافت ميدارد و ديگري به شكل جسم قطبي در ميآيد.
تقسيم ميوزي دوم :
دومين تقسيم ميوز، جز در مورد هاپلوئيد شدن تعداد كروموزومي كه وارد ميوز IIميشود با تقسيم ميتوز معمولي هيچگونه تفاوتي ندارد. (پروفاز II (خيلي كوتاه مدت است) متافاز II ، آنافاز II ، تلوفاز II و سيتوكينز) نتيجه نهايي تقسيم، تشكيل چهار سلول هاپلوئيد (گامتها شامل اسپرم و اوول) حاوي 23 كروموزوم است.
اسپرماتوژنز :
اسپرم از هنگام بلوغ جنسي به بعد در لولههاي نطفهساز ساخته ميشود و تا آخر عمر ادامه پيدا ميكند. اسپرماتوسيت اوليه برايتشكيل سلولهاي هاپلوئيد وارد تقسيم ميوز Iميشود و تبديل به اسپرماتوسيت ثانويه ميشود و خود ميوز II را شروع كرده و به شكل اسپرماتيد تبديل ميشود. سپس اسپرماتيد به شكل اسپرم تمايز مييابد. در انسان انجام اين فرآيند تقريباً 64 روز طول ميكشد و طولانيترين مرحله آن پروفاز است كه 27 روز زمان ميبرد. فرايند اسپرماتوژنز بعد از بلوغ افراد مذكر شروع و تا آخر عمر ادامه پيدا ميكند.
اووژنز يا تخمكزايي :
برخلاف اسپرمزايي كه در تمام طول حيات ادامه داردتخمكزايي در هنگام تولد عمدتاً تكميل شده است. تخمكها از اووگونيها بوجود ميآيد و اينها طي تقسيمهاي ميتوزي از سلولهاي زايشي اوليه منشاء ميگيرند.
در حدود سومين ماه جنيني اووگونيهاي جنيني تشكيل اووسايتهاي اوليه را شروع ميكنند و برخي از اينها وارد پروفازميوز I ميشوند. اين روند در همه اووگونيها همزمان صورت نميگيرد و مراحل ابتدايي و مراحل بعدي پروفاز تواماً با همديگر در تخمدان جنيني ديده ميشود اين اووسيتها مرحله پروفاز را كامل نميكنند بلكه در اوسط اين مرحله متوقف ميشوند كه به آنپروفاز تعليقي يا ديكتيوتن Dictyotene ميگويند. در بدو تولد حدود 5/2 ميليون اووسيت وجود دارد اما بيشترشان تحليل ميروند و در نهايت فقط حدود 400 اووسيت مراحل تقسيم ميوز را سپري ميكند و آنهايي كه تحليل نميروند سالهاي سال در اين مرحله باقي مي مانند.
در خانمها با فرا رسيدن بلوغ جنسي، فوليكولها، جداگانه مراحل رسيدگي را طي ميكنند و تخمكگذاري رخ ميدهد. اووسيت كه در مرحله ديكتيوتن متوقف شده بود بسرعت ميوز I را تكميل كرده و بنوعي تقسيم ميشود كه يك سلول با محتواي بخش اعظمسيتوپلاسم و اندامكهاي آن اووسيت ثانويه و ديگري نخستين جسم قطبي را ميسازد. طي تخمكگذاري، ميوز IIبيدرنگ آغاز مي شود و تا مرحله متافاز پيش ميرود و در همان مرحله متوقف ميشود. حال اگر لقاح صورت بگيرد تقسيم ميوز تا انتها پيشميرود و در غير اينصورت تخمك در مرحله متافاز باقي ميماند و بعد از چند روز از بين خواهد رفت.
تفاوتهاي اسپرماتوژنر و اووژنز
1) اووژنز در دوران جنيني رخ ميدهد. يعني محدود است بهدوران جنيني است. در صورتي كه در اسپرماتوژنز بعد از بلوغ شروع ميشود.
2) اووگوني اووسيت اوليه را در سه ماهه اوليه دوران جنيني توليد ميكند و پس از تولد هيچگونه توليد اووسيت اوليه را نداريم در صورتي كه در اسپرماتوژنز تا آخر عمر بودن توقف توليد ميشود.
3) اووسيت اوليه تقسيم ميوز را در مرحلهاي موسوم به ديكيتوتن متوقف كرده و تا زمان بلوغ به همان حالت باقي ميماند در صورتيكه در اسپرماتوژنز توقفي در تقسيم وجود ندارد.
4) در اووژنز ميوز I به تقسيم غير مساوي سيتوپلاسم منتهي ميشود كه بيشترآن به اووسيت ثانويه ميرود و مقدار اندكي به جسم قطبي polar body ميرود در صورتي كه در اسپرماتوژنز تقسيم سيتوپلاسم به طور مساوي است.
5) ميوز II در تخمكها تكميل نميشود مگر اينكه لقاح صورت بگيرد در صورتي كه در اسپرماتوژنز تقسيم بدون توقف تا انتها پيش ميرود.
6) اووم عملكرد يك گامت را دارد ولي اجسام قطبي عملكردي ندارند. بنابراين در هر ميوز در زنان فقط يك گامت داراي عملكرد توليد ميشود، در صورتي كه در اسپرماتوژنز هر چهار گامت داراي عملكرد هستند.
7) در اسپرماتوژنز چون ميزان تقسيم سلولي زياد است، بالطبع مرحله S و ساخت DNA نيز زياد انجام ميشود كه موجب افزايش احتمال موتاسيون ميشود. بنابراين ميزان وجود جهشهاي ژني دراسپرمها بيشتر است.
8)در اووژنز چون سلولها در مرحله ديكتوتن باقي ميمانند و كروموزومها بصورت فشرده و متراكم هستند و گذر زمان طولاني(چند سال) موجب افزايش پديده عدم تفرق صحیح کروموزومی ( (NONDISJUNCTIONميشود كه با افزايش سن مادر فراوانی آن نيز افزايش مي یابد.
وقايع غيرطبيعي در تقسيم سلولي :
1- عدم تفرق صحیح کروموزمی Non Disjunction :
در مرحله آنافاز تقسيم سلولي اگر بنا به عللي كروموزومها به صورت مساوي به دو قطب سلول كشيده نشوند موجب ايجاد پديدهاي به نام عدم تفرق مساوي ميشود كه حاصل آن افزايش تعداد كروموزومها در يك قطب و كاهش تعداد كروموزومها درقطب ديگر است. NDJ ممكن است در آنافاز تقسيم ميتوز و يا درآنافاز ميوز Iو يا IIاتفاق افتد. اگر در آنافاز Iاتفاق افتد هر چهار گامت حاصله دچار كاهش يا افزايش كروموزوم خواهند بود و اگر در آنافاز IIرخ دهد نصف گامتها طبيعي و نصف ديگر داراي كاهش و افزايش كروموزوم خواهند بود. در تقسيم ميتوز اگر NDJ رخ دهد يك سلول داراي كاهش كروموزوم و سلول ديگر افزايش كروموزوم خواهد داشت.
2- عقب افتادگي كروموزومها Chromosomal lagging
در مرحله تلوفاز كه غشاء هسته شكل مي گيرد اگر كروموزومي در مرحله آنافاز دچار عقب افتادگي شده باشد در زمان تشكيل غشاء هسته اين كروموزوم خارج از هسته و در سيتوپلاسم باقي ميماند واين سلول از نظر ماده ژنتيكي آن كروموزوم كمبود دارد و در طيتقسيمات بعدي اين كروموزوم حذف ميشود.
3- جدايي زودرس كروموزومهاي همولگ :
گاهي اوقات در تقسيم ميوز كروموزومهاي همولگ با هم سيناپس نميشوند و يا قبل از متافاز اول از هم جدا ميشود و در متافاز اول بطور مجزا در خط استوايي سلول قرار ميگيرند اين پديده بيشتر براي كروموزومهاي X و Y رخ ميدهد چون ناحيه اتصالي اين دو كروموزوم كوچك است و امكان جدا شدن دو كروموزوم بيشتر ميشود.
اگر كروموزومهاي X و Y در متافاز بطور مجزا در خط استوايي سلول قرار گيرند احتمال دارد كه هر دو در آنافاز به يك قطب مهاجرت كنند. در اين صورت يكي از هستهها فاقد كروموزوم جنسي و هسته ديگر داراي x و yخواهد شد. اگر تقسيم دوم طبيعي باشد ثمره اين تقسيم چهار گامت خواهد بود كه در دو گامت x و y با هم قرار دارند و ديگري فاقد كروموزوم جنسي است و درصورت لقاح جنين xyy يا xxy و يا xoو يا yoايجاد شود.
4- تقسيم نشدن سلول (failure of cell cleavage) : ندرتاً هسته سلول در ميوز اول يا دوم تقسيم نميشود و در نتيجه سلول دو برابر ميزان طبيعي DNA و كروموزوم وجود خواهدداشت. محصول اين اختلال گامتهاي ديپلوئيد n ميباشد كه اگر با گامتهاي هاپلوئيد (n)لقاح شوند توليد زيگوت تريپلوئيد 3n مينمايد. اگر اين اتفاق در تقسيم ميتوز رخ دهد يك سلول با دو برابر ميزان طبيعي كروموزوم يعني 4nتوليد ميشود.
انواع بيماريها
بيماريها از ديدگاه ژنتيك به سه گروه تقسيم ميشوند.
1- بيماريهاي غيرارثي Non hereditary disease : بيماريهايي هستند كه عامل بوجود آورنده آنها عوامل محيطي هستند و عامل ارث و ژنتيك در بروز آنها نقشي ندارند مانند بيماريهاي ناشي از تغذيه و عفونتها
2- بيماريهاي ارثي Hereditary disease : عامل اصلي بوجود آورنده اين بيماريها ژنتيك است كه به دو دسته بيماريهاي كروموزومي و ژني تقسيم ميشوند.
3- بيماريهاي مولتي فاكتوريال multifactorial disease: در اين بيماريها هم عامل ارث و هم عامل محيط نقش دارد، يعني ارث بعنوان يك زمينه نقش دارد و عوامل محيطي بصورت تكميل كننده موجب بروز بيماري ميشوند و اثر هر دو عامل محيط و ارث براي بروز اين بيماريها ضروري است. مانند انواعي از سرطانها، بيماريهاي فشارخون و قلبي و عروقي، آسم، لب شكري و شكافكام، آلزايمر، ديابت وابسته به انسولين و غيره. اين بيماريها از قوانين رايج ژنتيكي مانند قوانين مندل پيروي نميكنند ولي بروز آنها در بعضي از خانوادهها بيشتر است.
ناهنجاريهاي كروموزومي : chromosome anomalies
عامل بروز اين ناهنجاريها اشكال در كروموزومهاست و تعداد يا ساختمان كروموزومها طبيعي نيست. بوسيله كاريوتيپ تغييرات كروموزومها قابل شناسايي است. ناهنجاريهاي كروموزوميمسئول 50% سقطهاي خودبخودي در سه ماهه اول حاملگيهستند.
بيماريهاي كروموزومي به دو دسته تعداديnumerical) ) وساختماني (stractural)تقسيم ميشوند. در ناهنجاريهاي تعدادي، تعداد كروموزومهاي يك سلول كمتر و يا بيشتر از 46 عدد ميباشد و در ناهنجاريهاي ساختماني كروموزومها از نظر ساختماني غير طبيعي هستند.
موتاسيونهاي ژنومي و موتاسيونهاي كروموزومي
ناهنجاريهاي عددي Numerical Anomolies
در ناهنجاريهاي تعدادي، تعداد كروموزومها 46 عدد نيست وافزايش و يا كاهش نشان ميدهند در بعضي از موارد تعداد كروموزومهاي اضافه شده در سلول مضرب صحيحي از nميباشد مانند سلولهاي 69 كروموزومي يا n3 و يا سلولهاي 92كروموزومي كه تعداد كروموزومها برابر n4 است. به اين ناهنجاريها كه تعداد كروموزومها مضرب صحيحي از n است ناهنجاريهاي يوپلوئيدي Eupolidyيا پليپلوئيديPolyploidy ميگويند. سلولهاي n3 تريپلوئيد و n4 تتراپلوئيد ناميده ميشوند. اگر تعداد كروموزومها مضرب صحيحي از n نباشد، آنها را آنوپلوئيد Aneuploidyميگويند. در آنوپلوئيديها معمولا" يك و به ندرت دو كروموزوم كمتر و يا بيشتر از تعداد طبيعي در سلول ديده ميشود. لازم به ذکر است که در تعدادی از لوسمی ها تعداد کروموزوم ها در سلول های درگیر ممکن است بسیار بیشتر یا کمتر از (n2) بوده و ده ها کروموزوم کم یا زیاد شود.
اگر يك كروموزوم اضافه شده باشد و سلولها 47 كروموزومي باشند تريزومي Trisomy ناميده ميشوند چون از يك كروموزوم سه نسخه در سلول وجود خواهد داشت (1+n2). در صورت كاهشيك كروموزوم سلولها 45 كروموزومي خواهند بود و از يك كروموزوم فقط يك نسخه وجود خواهد داشت (1-n2) و به آن منوزومي Monosomy ميگويند. حالتهاي گوناگون ديگري كه به ندرت ممكن است وجود داشته باشد حالتهاي دبل تريزومي double trisomy(1+1+n2)، حالت تترازومي Tetrasomy(2+n2)،دبل مونوزومي (1-1-n2) و حالت نولوزومي nulisomy(2-n2)ميباشد.
مثال :
(سلول طبيعي n2) xx ، 46
(تتراپلوئيد) xxxx ، 92
(تريپلوئيد) xyy ، 69
(تريپلوئيد) xxx ، 69
(دبل تريزومي (12 و 21) 12+21+ xx ،48
(تترازومي 21) 21+ 21+ xy ، 48
(تريزومي 21) 21+ xx، 47
(منوزومي 21) 21- xy ، 45
(نولوزومي 12) 12- 12- xy ،44
(تترازومي x) xxxx،48
ناهنجاريهاي عددي :
حالتهاي تريپلوئيدي ممكن است در اثر عوامل زير ايجاد شوند:
1) ورود دو اسپرم به تخمك (Dispermy)
2) لقاح اسپرم n2 با تخمك n (Diandry I & II)
3) لقاح اسپرم n با تخمك n2 (Digyny I & II)
نحوه ايجاد گامتهاي n2 در مبحث وقايع نادر تقسيم ميوز شرحداده شده است.
براي سلولهاي n4 يا تتراپلوئيد نارسائي در تقسيم ميتوز را عنوان ميكنند. كه در طي آن سلول مرحله S را طي ميكند و ميزان DNA دو برابر ميشود ولي تقسيم ميتوز انجام نميشود و مرحله 1G دوباره شروع ميشود و يا اينكه هسته سلول تقسيم ميشود وليسيتوپلاسم تقسيم نمی شود.
پاتوژنز تريزوميها و منوزومي ها نيز NDJ، و يا جدايي زودرس همولوگها در تقسيم ميوز عنوان شده است. به دليل طويل المدت بودن تقسيم ميوز در تخمكها، حدود 80 درصد موارد NDJدرتخمكها رخ ميدهد و 20 درصد باقيمانده در اسپرم انجامميشود. ميزان NDJ در تخمكها با افزايش سن مادر نسبت مستقيم دارد بطوريكه احتمال تولد يك بچه تريزومي 21 از مادر با سن 20 سال 1400/1 است ولي احتمال تولد چنين فرزندي از مادري باسن 45 سال به 30/1 ميرسد.
اگر NDJ در تقسيم ميتوز رخ دهد چون زيگوت در ابتدا n2 بودهاست و در ميتوزهاي بعد از لقاح NDJ رخ داده است، باعث ميشود كه تعدادي از سلولهاي جنيني n2 باقي مانده و تعداد ديگر داراي منوزومي و يا تريزومي باشند كه بقاء سلولهاي منوزوميك و يا تريزوميك بستگي به شماره كروموزوم درگير در NDJدارد. چون كروموزومها داراي اطلاعات ژنتيكي متفاوتي هستند و افزايش و يا كاهش هر كروموزوم بر ميزان بقاء سلول تأثير متفاوتي خواهد داشت. جنين ايجاد شده در اثر NDJ ميتوز داراي بيش از يك كاريوتيپ خواهد بود كه به آنها موزائيك (Musaic)ميگويند.
ناهنجاريهاي ساختماني : structrual anomalies
حذف deletion :
شامل حذف قطعهاي از كروموزوم است. حذف ممكن است بهيكي از سه صورت زير ديده شود.
1-انتهايي Terminal Del.
2- بينابيني interstitial Del
3-دو انتهايي و تشكيل كروموزومحلقويRing Chromosome
در مراحل حذف دو انتهايي و تشكيل كروموزوم حلقوي، يك قطعه بدون سانترومر نيز ايجاد ميشود كهدر طي تقسيمات بعدي از سلول حذف ميشود.
اگر منطقه حذف شده خيلي كوچك باشد به آن ميكرودليشن Microdeletionميگويند. ميكرودليشنها با كاريوتيپ معمولي قابل تشخيص نيستند و با بندينگ پروفازي و يا تكنيك FISHشناسايي مي شوند.
دو پليكاسيون يا مضاعف شدن Duplication
در اين ناهنجاري توالی نوکلئوتیدی قسمتي از كروموزوم مضاعف ميشود و به دو صورت تاندوم و معکوس دیده می شود. اگر جهت توالی نوکلئوتیدی قسمت دوپلیکاسیون شده در راستای توالی کروموزوم باشد به آن تاندم و اگر توالی آن در خلاف جهت توالی کروموزوم باشد به آن دوپلیکاسیون معکوس گفته می شود.
ايزوكروموزوم : Isochromosome
اگر هر دو بازوي يك كروموزوم از نظر ژنتيكي كاملاً شبيه هم باشند به آن كروموزوم، ايزوكروموزوم ميگويند. اين حالت در اثر اختلال در تقسيم سانترومر پيش ميآيد و كروموزوم به جاي اينكه بصورت طولي تقسيم شود و دو كروماتيد خواهري از همديگر جدا شوند، به صورت عرضي تقسيم شده و بازوها به دو قطب مخالف كشيده ميشوند. ايزوكروموزوم هميشه يك كروموزوم متاسانتريك است چون بازوي p و qآن مشابه و هم اندازهاند. سلول داراي يك ايزوكروموزوم از نظر يك بازو داراي تريزومي نسبيPartial trisomy و از نظر بازوي ديگر داراي منوزومي نسبي Partial Monosomy خواهد بود.
واژگوني : inversion
در اين ناهنجاري كروموزوم در دو نقطه قطع شده و پس از 180 درجه چرخش مجدداً در محل شكستگي پيوند مييابد. چنانچه اين واژگوني مربوط به يك بازو و در يك طرف سانترومر باشد آن را واژگوني پاراسنتريك paracentric و چنانچه دو شکست در دو بازو بوده و شامل سانترومر نيز باشد آنرا واژگوني پريسانتريك pericentric مينامند. در واژگوني پريسنتريك بسته به محل برشها ممكن است موقعيت سانترومر عوض شود و کروموزوم جدید متا سنتریک ، ساب متاسنتریک و یا اکروسنتریک باشد.
واژگونيها معمولاً براي شخص حامل آن ايجاد اشكال نمينمايند(چون ماده ژنتيكي از نظر مقدار تغییری نکرده و طبيعي است) ولي درموقع گامت زايي، اگر كراسينگ اور رخ دهد گامتهاي غير طبيعي ايجاد مي شود كه سرانجام منجر به ناهنجاري و يا مرگ جنين خواهد شد.
در هنگام جفت شدن كروموزومها(در مرحله زيگوتن) بخشي ازكروموزوم كه دچار واژگوني شده است جهت اتصال با همولگخود بصورت حلقه يا Loopدر ميآيد و كروموزوم همولگ طبيعي نيز حلقه ديگري در جهت عكس حلقه اول به وجود ميآورد. ايجاد حلقه بدين منظور است كه كروموزومها لكوس به لكوس باهمديگر سيناپس انجام دهند و اگر اين حلقهها شكل نگيرند سيناپس كروموزومها امكانپذير نخواهد بود. حال اگر در داخلLoop كراسينگاور رخ دهد گامتهاي ايجاد شده از نظر مادهژنتيكي دچار اشكال خواهند شد كه اين اشكال بسته به اينكه واژگوني پاراسنتريك يا پري سنتريك باشد متفاوت خواهد بود.اگر واژگوني از نوع پاراسنتريك باشد، 4 نوع گامت ايجاد خواهد شد که يك گامت طبيعي، يك گامت داراي كروموزوم با دوسانترومر، يك گامت داراي كروموزوم با واژگوني، يك گامت داراي كروموزوم فاقد سانترومر خواهند بود.
اگر واژگوني از نوع پريسنتريك باشد، 4 نوع گامت ايجاد خواهدشد که يك گامت طبيعي، دو گامت داراي كروموزوم با كاهش درقسمتي از كروموزوم و افزايش در قسمتي ديگر و يك گامت داراي كروموزوم با واژگوني خواهند بود.
جابجايي : translocation
هر گاه قسمتي از يك كروموزوم و يا تمام آن به كروموزوم ديگر انتقال يابد جابجايي ناميده ميشود البته جابجايي با كراسينگ اور تفاوت دارد چون در كراسينگ اور قسمتهاي كاملاً مشابه بين دوكروموزوم همولگ جابجا ميشوند ولي در جابجاييها قسمتهاي جابجا شده مشابه نيستند و به همین خاطر ممکن است در شخص ناهنجاری ایجاد شود. جابجاييها هميشه همراه با بروز بيماري نخواهند بود و ممكن است شخص داراي جابجايي، ازنظر ميزان ماده ژنتيكي طبيعي باشد ولي بر حسب نوع جابجايي، همگي و يا تعدادي از گامتهاي فرد از نظر ژنتيكي نامتعادل باشند. به چنين فردي كه داراي ناهنجاي ساختماني(جابجايي يا واژگوني) است و از نظر باليني سالم ولي گامتهاي غير طبيعيتوليد كند فرد بالانس balance ميگويند.
جابجاييها به سه نوع ديده ميشوند.
1- جابجايي يك طرفه: در اين جابجايي يك قطعه از كروموزوم جدا شده و به كروموزوم ديگر پيوند ميشود.
2- جابجايي دوجانبه (متقابل) Reciprocal translocation: تبادل دوقطعه بين دو كروموزوم را گويند كه نتيجه يك شكستگي و يك پيوند در هر يك از آن دو كروموزوم است.
3- جابجايي روبرت سونين Robertsoniont : اتصال بين دو كروموزومآكروسانتريك را جابجايي روبرت سونين ميگويند. در ين نوع جابجايي دو كروموزوم اكروسانتريك اغلب بازوهاي كوتاه خود را ازدست داده و بازو های بزرگ توسط سنترومر به همديگر پيوند مي خورند و اصطلاحا به آن پیوند سنترومری centromeric fusion میگویند. بازوهاي كوتاه آنها نيز باهم پيوند ميشود كه تشكيل كروموزوم بدون سانترومر را ميدهد كه در طي تقسيمات سلولي به خاطر نداشتن سنترومر از بين خواهد رفت. كروموزوم ايجادشده جديد از نظر بازوي P كمبود خواهد داشت اما چون ژنهاي اين ناحيه كه مربوط به RNAهاي ريبوزومي است در ديگر كروموزومهاي اكروسانتريك نیز وجود دارند بنابراين براي سلولمشكلي از نظر فقدان آنها ايجاد نخواهد شد. دو كروموزوم متصل ممكن است هر دو از گروه G و يا D و يا بين يك كروموزوم گروهD با گروه Gباشد كه به ترتيب جابجايي GGو DD و DGايجاد خواهند كرد. كروموزومهاي گروه Dشامل 13، 14، 15 وكروموزومهاي گروه Gشامل 21 و 22 ميباشند. جابجايي DDو GG كروموزوم های متاسنتريك و جابجايي DG کروموزوم های ساب متاسنتريكايجاد خواهند كرد.
فرد داراي ترانس لوكاسيون روبرت سونين داراي 45 كروموزوم است ولي چون مقدار ماده ژنتيكي او تغيير محسوسی پيدا نكرده است بنابراين از نظر باليني سالم و طبيعي است ولي تعدادی از گامتهاي چنينفردي غيرطبيعي خواهند بود.
نحوه گامتزايي در ترانس لوكاسيونها
در ترانس لوكاسيون يك جانبه 4 نوع گامت ايجاد ميشود كه نصفآنها طبيعي و نصف ديگر داراي كاهش و يا افزايش ماده ژنتيكي هستند.
در ترانس لوكاسيون دوجانبه در مرحله پروفاز كه كروموزومهايهمولوگ با همديگر سيناپس انجام ميدهند كروموزومهاي دارايترانس لوكاسيون به گونهاي (صلیبی) نزديك همديگر قرار ميگيرند كه قطعات هر كروموزوم دقيقاً روبروي قسمت مشابه كروموزوم همولوگ خود قرار گيرد و سيناپس انجام دهد. به همين دليل در متافازهاي ميوز به صورت صليبي ديده ميشوند و تنها در اين صورت است كه سيناپس قطعات همولوگ به طور كامل انجام ميشود. در اين شكل صليبي دو كروموزوم طبيعي روبروي هم و دو كروموزوم داراي ترانس لوكاسيون هم روبروي هم قرارميگيرند. در مرحله آنافاز به سه صورت اين كروموزومها ازهمديگر جدا ميشوند و 6 نوع گامت ايجاد خواهند كرد.
در يك حالت كروموزومهاي روبروي هم به يك قطب ميروند و در دو حالت ديگر كروموزومهاي مجاور (در يك حالت مجاور بالايي بهيك قطب و مجاور پاييني به قطب ديگر و در حالت ديگر مجاور سمت چپ به يك قطب و مجاور سمت راست به قطب ديگر) بهدو قطب مخالف كشيده ميشوند.
در ترانس لوكاسيون روبرت سوني بسته به مشابه يا غير مشابه بودن كروموزومهاي درگیر دو نوع گامت زايي خواهيمداشت.
1- كروموزومهاي غيرمتشابه، به عنوان مثال ترانس لوكاسيون روبرت سوني از نوع 14 به 21 را در زمان گامتزايي بررسيميكنيم : قطعه كروموزوم آزاد شماره 14 به قسمت q كروموزوم جديد وصل ميشود و قطعه كروموزوم آزاد شماره 21 به محل بازوي P كروموزوم سيناپس ميشود و يك تتراد تشكيل ميشود. اين تتراد در مرحله آنافاز Iبه سه نوع ممكن است از همديگر جدا شوند و جمعاً 6 نوع گامت ايجاد خواهد شد.
2- كروموزومهای مشابه، مانند ترانس لوكاسيون روبرت سوني از نوع 21 به 21 در اين حالت فقط دو نوع گامت ايجاد ميشود كه هر دو غير طبيعي هستند و بنابراين فرد هيچ فرزند سالمی نخواهد داشت.
نحوه گامتزايي در کروموروم حلقوی
شخصی که یک کروموزم حلقوی دارد در زمان تولی گامت (میوز) دو کروموزوم به طور طبیعی نمی توانند کنار هم قرار بگیرند بنابرین کروموزوم طبیعی به دور کروموزوم حلقوی حلقه می زند تا لوکوسهای مشابه به درستی روبروی هم قرار بگیرند و در این حالت وقتی کراس اوور اتفاق می افتد سه نوع گامت ایجاد می شود که یکی سالم، یکی حلقوی مانند والد خود و دیگری دارای مواد هر دو کروموزوم (دو کروماتید) با دو سنترمر خواهد بود. این کروموزوم نیز همچون حالت اینورشن پاراسنتریک چون دو سنترومر دارد در زمان تقسیم بعدی دچار اختلال می شوند.
عدم جفت شدن صحیح کروموزومی در میوز
یکی دیگر از ناهنجاری هایی که گاهی اوقات برای کروموزوم های طبیعی اتفاق می افتد و باعث ایجاد گامتهای ناهنجار در والدین نرمال می شود عدم جفت شدن دقیق دو کروموزوم همانند((unequal crossing overدر پروفاز میوز I است. در این حالت چون دو کروموزوم همولوگ (پدری و مادری) بطور دقیق روبروی هم قرار نمیگیرند، بعد از اینکه بین آنها کراس اوور انجام شود، از چها گامت تولید شده نهایی دو گامت سالم و دو گامت دیگی یکی از دارای حذف کروموزومی و دیگری دارای دوپلیکاسیون میشود که این هر دو ناهنجار بوده و بسته به نوع کروموزوم درگیر ناهنجاری های شدیدی را ایجاد می کند.
مثالهاي باليني از تغييرات ساختماني كروموزومها
سندرم كورنليا دلانگه Cornelia Delange
ناشي از دو پليكاسيون ناحيه كوچكي در كروموزوم شماره 3q است. البته بعضي از بيماران مبتلا دوپليكاسيون را در اين ناحيه ندارند و احتمالا" در اثر جهش ژنهاي آن ناحيه سندرم ايجاد شدهاست. علائم باليني شامل : پرموئي بدن، ابروان بهم چسبيده، كندذهني، كم رشدي.
مثالهاي باليني از حذف کروموزومی
1سندرم فرياد گربه Cry Cat Syn
كاريوتيپ افراد مبتلا 46,XX,5P-يا 46,XY,5P- است. كروموزوم شماره پنج اين افراد از محل بازو ي كوتاه دچار حذف شده است. علائم باليني بيماران شامل : صورت گرد، شباهت گريه كودك بهميوميوي گربه كه با افزايش سن از بين ميرود، ميكروسفالي،هيپرتلوريسم، چشمان آنتي منگولوئيد (شيب چشمان برعكس سندرم داون به سمت پايين متمايل است) پلك سوم، گوشهايپائين، فك كوچك، ناهنجاري قلبي، كندذهني شديد.
سندرم ولف Wolf Syn.
كاريوتيپ افراد مبتلا4P- و مشابه سندرم فرياد گربه كروموزوم شماره 4 دچار حذف شده است. حدود 50% موارد ترانسلوكاسيون فاميلي دارند. در اين افراد پيشاني برجسته، پل بينيعريض، گوشههاي دهان به سمت پائين متمايل است (دهان شبهماهي)، كندذهني شديد، ناهنجاري قلبي و نارسائي رشد و نيز هيپرتلوريسم دارند.
رتينوبلاستوم فاميلي
رتينوبلاستوما از شایعترین نوع تومور بدخیم چشم در کورکان است که از سلولهای نابالغ رتینای چشم ایجاد می شود و دو نوع توارثی و غیر توارثی دارد. میزان آن سالانه بین 30-18 هزار در دنیا است. علت آن حذف در 13q14ابتلا به نئوپلاسم جنيني سلولهاي شبكيه(رتينوبلاستوم) در بچهها و معمولا" هر دو چشم را به دنبال دارد. ژن درگير Rb1 نام دارد كه يك تومور سوپرسور ژن (ژن سرکوبگر تومور) بوده و فقدان آن موجب ايجاد سرطان ميشود. بیش از 80 در صد موارد در زیر 3 سالگی تشخیص داده میشود.
سندرم پرادرويلاي
در تعداد زيادي از مبتلايان حذف در 15q11-13ديده ميشود. علائم باليني بيماران شامل چاقي، پرخوري، دستها و پاهاي كوتاه، قامت كوچك، كوچكي اندامهاي جنسي، عقب ماندگي ذهني مي باشد. حذف در كروموزوم 15 پدري رخ داده است. اگر حذف در كروموزوم 15 مادري اتفاق افتد فنوتيپ بيماري تفاوت زيادي خواهد داشت و از آن به سندرم آنجلمن نام ميبرند.
سندرم آنجلمن Angelman
در تعداد زيادي از مبتلايان حذف در كروموزوم 15 در محلq11-13 و در كروموزوم مادري است. فنوتيپ بيماري شامل صورت هميشه خندان، حركات منقطع و بريده بريده، تأخير در رشد و اختلال در تكلم.
توجه : به حالتي كه در سندرم پرادر ويلاي و آنجلمن ديده ميشود و فنوتيپ بيماري بستگي به حذف در كروموزوم مادري يا پدري دارد نقش پذيري ژنومي Genomic Imprinting ميگويند و فرآيندياست كه نقش متفاوتي را براي كروموزومهاي پدري و مادري تعيين ميكند و در بيماراني كه ظاهراً حذفهائي به اندازه يكسان ولي با منشاء والدي متفاوت دارند منجر به تفاوتهايي در بروز فنوتيپ ميشود.
دیزومی تک والدی UPD :
دیزومی تک والدی به حالتی اطلاق می شود که در آن فرد دارای دو کروموزوم هماننداز یک والد داشته باشد، مثلا هر دو کروموزوم یک فرد، طرف از پدر یا مادر به ارث برسد.
علت ایجاد چنین حالتی این است که بخاطر عدم تفرق صحیح کروموزومی در یکی از والدین، زایگوت ابتدا سه نسخه از کروموزوم مورد نظر را دارد (ترایزومی است) و به بخاطر پدیده ای به نام فرار از ترایزومی یک از کروموزومها از سلول اولیه جنینی حذف می شود و سلول دوباره به حالت دیزومی برمیگردد حال اگر کروموزومی که از بین میرود همان کروموزومی باشد که والد نرمال به اشتراک گذاشته بوده، دو کروموزوم باقی مانده در زیگوت از طرف یکی از والدین خواهد بود و دیزومی تک والدی ایجاد می شود. دیزومی تک والدی به دو حالت دیده می شود یکی ایزودایزومی و دیگری هترودایزومی. ایزو دیزومی زمانی است که عدم تفرق صحیح کروموزومی در میوز دو اتفاق افتاده باشد و هترودیزومی زمانی است که عدم تفرق صحیح کروموزومی در میوز یک اتفاق افتاده باشد. در سندرم پرادرويلاي در 25 درصد موارد يوني پارنتال ديزومي كروموزوم 15 از نوع مادري ديده ميشود. يعني جفت كروموزومهاي 15 منشاء مادري دارند و فرد بيمار از كروموزوم پدري نسخهاي ندارد.
در سندرم آنجلمن نيز مشابه سندرم پرادر ويلاي ديزومي تك والدي كروموزوم 15 از نوع پدري ديده ميشود و هیچ نسخه ای از کروموزوم 15 مادی در این فرد دیده نمی شود.
سايت شكننده در كروموزومها Chromosome fragile site
در اين ناهنجاري ساختماني قسمتي از كروموزوم در رنگآميزي معمولي (بدون بندينگ) ر نگ نميگيرد و بنظر ميرسد كه كروموزوم از آن ناحيه شكننده است. سايت شكننده در تعدادي از بيماريها ديده شد ه و مهمترين آنها سايت شكننده كروموزوم X است. علت مولكولي ايجاد چنين نواحي در كروموزوم مربو ط به افزايش تكرارهاي سهتايي در DNA است كه در مبحث انواع موتاسيونها شرح داده خواهد شد.
مثالي از سايت شكننده
سندرم مارتين بل يا سندرم فراجايل (Fragile X Syndrom) X : سايت فراجايل در محل ثابتي در كروموزومها ديده ميشود و از نسلي به نسل ديگر منتقل ميشود. معروفترين سايت فراجايل در كروموزوم X است. جهت مشاهده سايت شكننده در كاريوتيپها بايد محيط از محيط كشت فاقد فولات استفاده نمود. علت ايجاد سايت شكننده افزايش تكرارهاي سهتايي CGGميباشد. اينتكرارها در داخل ژن (Fragile Mental Retardation) FMR-1 قراردارند. در افراد نرمال تعداد تكرارهاي CGG زير 55 عدد(بين55-6 با معدل 30 عدد) است ولي در افراد بيمار تعداد تكرارها بيش از 200 عدد است. افراد داراي تكرار بين 55 تا 200 راافراد داراي پيش موتاسيون مينامند. افراد اراي پيش موتاسيونفاقد علائم باليني هستند. تكرارها از نسلي به نسل ديگر افزايش مييابند و اين افزايش هميشه در تخمكها رخ ميدهد و به نسل بعد منتقل ميشود. بنابراين مردان مبتلا هميشه داراي مادران هتروزيگوت هستند و كروموزوم X معيوب را از مادر خود به ارث بردهاند. دختران چون دو كروموزوم Xدارند بنابراين علائم باليني را معمولاً نشان نميدهند ولي اين دختران اگر باردار شوند و به فرزند پسر خود كروموزوم X معيوب را بدهند آن فرزند پسر بيمار خواهد بود و علائم باليني سندرم فراجايل X را نشان ميدهد.
بالاترين ميزان جهش در انسان در اين ژن رخ ميدهد و فركانس بيماري 1500/1 پسران است كه مهمترين علت كندذهني بعد از سندرم داون در پسران است. سايت شكننده در كروموزوم X در محل Xq7.3 قرار دارد. علائم باليني اين افراد شامل كندذهني خفيف تا متوسط در پسران، گوشهاي بزرگ، چانه بزرگ، بيضههاي بزرگ است. افراد بيمار عقيم نيستند ولي ممكن است از نظر اجتماعي خيلي منزوي شوند و بنابراين ازدواج نميكنند.
خانمهاي هتروزيگوت براي موتاسيون كامل(Full Mutation) علائم باليني خاصي ندارند ولي در 3/1 آنها دچار عقبماندگي ذهني خفيفهستند كه ناشي از پديده غير فعال شدن كروموزوم X است كه در خانمهايي كه دچار كند ذهني شدهاند كروموزوم Xسالم بيشتر در پروسه غيرفعال سازي شركت كرده است.
چون تعداد تكرارهاي سه تايي در طي نسلها افزايش مييابد و علائم باليني نيز با تعداد اين تكرارها ارتباط دارد بنابراين علائم باليني مانند كندذهني با تعداد نسلها ارتباط دارد و در طي نسلها شديدتر ميشود.
شكست كروموزومي Chromosome Breakage
در اين سندرمها ميزان شكست كروموزومها خيلي زياد است و موجب ميشود در متافازها بصورت حذف يا ترانس لوكاسيون بافراواني بسيار بالا خود را نشان دهند. شكست ها ممكن است بوسيله عوامل طبيعي از قبيل اشعه و يا مواد شيميايي ايجاد شوند و يا ناشي از اختلال در سنتز و تعمير DNA باشند. شكستهاي ايجاد شده در افراد طبيعي در اثر عوامل محيطي و يا شيميايي كم است، ولي در اين سندرمها ميزان شكستها فوقالعاده زياد است و موجب بروز بيماري در آنها مي شود.
مثالهائي از شكستهايي كروموزومي
1- كمخوني فانكوني Fanconi anemia
این بیماری دارای فراوانی 1:350000 بوده و در بعضی قومیتها مانند یهودیان اشکنازی و بومی های آفرقای جنوبی فراوانی بسیار بالایی دارد. اختلال به خاطر نقص در بعضی پروتئین های سیستم تعمیر DNA است و باعث ایجاد نوعی سرطان خون (لوسمی) می شود. توارث آن اغلب اتوزومی مغلوب است.
بيماران داراي لكههاي رنگي در تنه، نقص مادرزادی، قدكوتاه و كم خون هستند و با گذشت زمان بچهها دچار پان سيتوپني (فقدان تمام عناصر سلولي خون) ميشوند كه ناشي از هيپوپلازي مغز استخوان است.
در نهايت افراد مبتلا به لوسمي ميشوند و به پيوند مغز استخوان نياز خواهند داشت. شناسائي آنها با استفاده از كاريوتيپ است كه نسبت به گروه شاهد فركانس شكستها در اثر بعضي از مواد شيميائي خيلي زياد است.
2- سندرم بلوم bloom Syn.
این بیماری نادر که اولین بار در سال 1954 توسط دیوید بلوم شناسایی شد به خاطر جهش در ژن BLM در جایگاه کروموزومی 15q26 قرار دارد و یکی از ژنهایی است که در ساخت پروتیین هلیکاز دخالت دارد و به صورت اتوزومی مغلوب به ارث می رسد.
بچههاي مبتلا داراي كاهش رشد هستند. راش (جوش) پروانهاي شكل در صورت دارند كه با در معرض قرار گرفتن در آفتابشديد، تشديد ميشود.
تمام بچهها مستعد ابتلا به انواع سرطانها هستند. افزايششكستهاي كروموزومي و تبادل قطعات خواهري به وضوح در كاريوتيپ مشخص است. تشخيص آنها در كاريوتيپ با افزايش SCE (Sister Chromatid Exchange) يا تبادل قطعات خواهري است كه 12 مرتبه بيش از ميزان نرمال است.
مثالهاي باليني از ناهنجاريهاي عددی كروموزومي
تتراپلوئيديها
جنينهاي تتراپلوئيدي همگي در سه ماهه اول حاملگي سقط ميشوند و مورد زنده آنها تا كنون گزارش نشده است. البته سلولهاي تتراپلوئيد در بدن افراد سالم ديده ميشوند مانند تعدادي از سلولهاي كبد و بعضي از سلولهاي مغز استخوان
تريپلوئيديها
همانند تتراپلوئيدي بيشتر اين جنينها سقط ميشوند و بیش از % کل جنينهاي سقط شده از اين نوع هستند. در بعضي از موارد بخصوص اگر كروموزومهاي اضافي منشاء پدري داشته باشند، جنین تبديل به Mole ميشوند. مول يك تومور خوشخيم است كه از تكثير سلولهايتروفوبلاست ايجاد ميشود. مولها، ظاهري همانند خوشه انگور دارند. البته تمام مولها تريپلوئيد نيستند بلكه نوعي از آنها تريپلوئيد ميباشند.
در موارد نادري جنينهاي تريپلوئيد در سه ماهه اول سقط نميشوند و حتي در بعضي از موارد زنده متولد ميشوند ولي بعداز فاصله كوتاهي به مدت چند ساعت یا کمی بیشتر پس از تولد ميميرند که در اين موارد آنها ناهنجاريهاي شديد جسمي از قبيل سر نسبتاً بزرگ، ناهنجاريهاي قلبي، انگشتان متصل به هم syndactyly)) و غیره دارند.
تريزوميها
تريزوميها را ميتوان به دو دسته تريزوميهاي كروموزومهاي جنسي و غير جنسي تقسيم كرد. تريزوميهاي غير جنسي مانند تريزومي 1(سندرم داون) تريزومي 18(سندرم ادوارد) وتريزومي 13 (سندرم پاتو) قابلیت متولد شدن را دارند.
تريزومي كروموزومهاي جنسي مانند تريزومي XXY (سندرم كلاينفلتر) ، تريزومي XYY (سندرم ابر مرد) و تريزومي XXX (سندرم ابر زن) نسبت به ترایزومی های اتوزومی قابلیت حیات بهتری دارند . ديگر تريزوميها در جنينهاي سقط شده گزارش شده است ولي تاكنون مورد زنده آنها گزارش نشده است، كه اين امر بعلت شدت ناهنجاري در اثر افزايش كروموزومهاست.
سندرم داون :
حدوداً 700/1 تولدها را اين سندرم تشكيل ميدهد. اين نسبت درهفتههاي دهم بارداري به دو برابر ميرسد كه نصف آنها سقط ميشوند. سندرم داون يا تريزومي 21 شايعترين عامل كند ذهني اطفال و شناخته شدهترين اختلال كروموزومي در انسان است. دكتر داون DOWN پزشك انگليسي در سال 1866 علائم بيماري را بطور مشروح بيان نمود و به مناسبت شباهت ظاهري مخصوصاً چشمهاي آنها به نژاد مغول بيماري را منگوليسم ناميد ولي امروزهاز اين اصطلاح استفاده نميشود چون نوعي اهانت به قوم مغول تلقي ميشود و اين بيماري را به نام سندرم داون ميشناسند. برخی از علائم باليني شامل : 1- هيپوتوني عمومي 2-صورت پهن و صاف 3- پهن بودن تيغه بيني 4- شكاف چشمي تنگ و مورب (شبيهمغولها) 5- پلك سوم epicanthic fold6- صاف بودن استخوان پسسري 7- وجود خط عرضي simian crest در كف دست 8- كندذهني (هوش ذهنی بین 50 تا 25) 9- قرنيه منقوط brush field spotبخصوص در آنهايي كه چشمان آبي دارند. دیگر علائم بالینی شامل گوشها كوچك و پايين نشسته، قاعده بيني فرو رفته، دهان كوچك، زبان بزرگتر از معمول و غالباً از دهان بيرون آمده كه در سطح آن شيارهاي عميق دارد، گردن كوتاه، موهاي بدن نازك و ظريف، در پا فاصله بين انگشت شست پا و دومين انگشت زياد و بصورت شياري به كف پا امتداد يافته است كه اين علامت شايعتر از علامت خط عرضي كف دست است. كف دست كوتاه و مربع شكل و انگشتان كوتاه و پهن بهمراه ناهنجاري قلبي كه شايع است. طول عمر متوسط اين بيماران 40 سال است و اگر نقص مادرزادي عمدهاي داشته باشند مرگ و مير در سنين كودكي اتفاق ميافتد. مرگ بدليل ناهنجاري قلبي و يا ابتلا به عفونت تنفسي است.
مردان بيمار عقيم هستند با آلت كوچك و بيضههاي نهان cryptorchidismولي زنان مبتلا بلوغ ديررس و يائسگي زودرس دارند و آبستني در آنها گزارش شده است كه در آنصورت نصف بچهها با سندرم داون متولد ميشوند و نصف ديگر طبيعي خواهند بود. احتمال بيماري آلزايمر و لوسمي در اين افراد بيش از افراد عادياست.
حدود 95% افراد مبتلا به اين سندرم داراي 47كروموزوم هستند و يك كروموزوم 1 اضافه دارند. حدود 4%افراد 46 كروموزوم دارند كه يك كروموزوم آنها دارای جابجایی روبرت سوني کروموزوم 1 با يك كروموزوم اكروسانتريك غير از 1 است. 1% باقيمانده داراي 46 كروموزوم و از نوع ترانس لوكاسيون روبرت سونين 1-1 هستند.
فركانس بيماري در حالت 47 كروموزومي متناسب با سن مادر است و هر چه سن مادر افزايش يابد احتمال تولد فرزند داون 47 كروموزومي نيز افزايش مييابد. ولي در حالت 46 كروموزومي كه افراد داراي ترانس لوكاسيون روبرت سوني هستند فركانس بيماري ارتباطي با سن مادر ندارد.
بنابراين اگر بچهاي با سندرم داون از يك زن جوان متولد شود انجام كاريوتايپ براي تعيين 46 يا 47كروموزومي بودن طفلپيشنهاد ميشود. بخصوص اگر اين بچه اولين طفل آن خانواده باشد. چون در صورت 46 كروموزومي بودن بالانس بودن يكي از والدين قطعي خواهد بود و براي حاملگيهاي بعدي بايد از آزمايش تشخيص قبل از تولد استفاده كرد.
سندرم ادوراد Edward syndrome (تريزومي 18)
اين بيماري خطرناكتر از سندرم داون است و مبتلايان قبل از ششماهگي ميميرند. نوزاد بعد از يك دوره آبستني طبيعي و يا كمي ديرتر از موعد متولد ميشود. وزن آن كمتر از حد طبيعي و از نظر باليني هم نارس بنظر ميرسد.
سر معمولا" طبيعي و يا كمي كوچكتر است. ناهنجاري قلبيدارند. پس سر برجسته prominant occiput و فك پس رفته دارند. گوشها اغلب low set(پايين نشسته) است.
عضلات سفت Hypertone هستند. دستها به حالت مشت و معمولا"انگشت دوم و پنجم آنها انگشتان سوم و چهارم را ميپوشاند و موقع باز كردن مشت، انگشتان به سختي باز ميشوند. جناغ كوتاهدارند. كف پاي محدب با پاشنه برجسته دارند Rocker bottom feet(پاگهوارهاي و يا پا عصايي). فركانس بيماري3000/1 تولد است و همانند سندرم داون با سن مادر ارتباط دارد. بيشتر مبتلايان دختر هستند (حدود 8% موارد).
سندرم پاتو Pataws syndrome (تريزومي 13)
نوزادان پاتو دچار ناهنجاريهاي شديد جسمي و ذهني هستند و بيش از چند هفته زنده نميمانند. وزن هنگام تولد پايين است و عضلات هيپوتون هستند. سر و مغز كوچك است (ميكروسفالي). چشمها كوچك Microphtalmia و يا گاهي اصلا" چشم Anaphtalmia ندارند. لب شكري cleft lip همراه يا بدون شكاف كام cleft palate در آنها مشاهده ميشود. دستها و بندرت پاها داراي انگشت اضافی هستند polydactyly و دستها بحالت مشت و انگشتان روي همديگر قرار ميگيرند. كف پا عصايي شكل است. پيشاني شيب تند دارد و استخوان پشت سر برجسته است. فراوانی ترانس لوكاسيون از نوع روبرت سوني در اين سندرم بيش از سندرم داون است. فركانس بيماري 5000/1 تولد است و با سن مادر ارتباط دارد. البته بيشتر اين جنينها سقط ميشوند.
سندرم كلاين فلتر
اين بيماري شايع بوده و در 1000/1 تولد پسران ديده ميشود. بيماران در موقع تولد طبيعي هستند و معمولا" تا هنگام بلوغ بيماري تشخيص داده نميشود. غالب بيماران بعلت عقيمي و يا عدم رشد خصوصيات جنس مذكر به پزشك مراجعه ميكنند. بيماران در مرحله بلوغ بلند قد و لاغرند و پاهاي نسبتاً بلندي دارند. بيضهها كوچك، ناهنجاري رفتاري در آنها ديده ميشود. ضريب هوشي آنها بطور خفيفی كاهش می یابد. در هنگام بلوغ ژنيكوماستي (رشد سينهها در مردان) و چربي زنانه دارند. عدم رشد صفات ثانويه جنسي و آتروفي لولههاي منيساز از ديگر علائم آنهاست. آزوسپرم Azoospermهستند (يعني فقدان كاملاسپرم) و بنابراين عقيم هستند.
سندرم ابرمرد XYY
افرادي تنومند و بلندقد هستند و در درصد كمي از آنها عيب رفتاري مختصر مانند شرارت ديده ميشود. دستگاه تناسلي اينافراد طبيعي است و عقيم نيستند گاهی اوقات این سندروم را سندروم جکوب یا سندروم YYنیز مینامند . فركانس بيماري 1000/1 بيمار است. گاهی این افراد قدی بلندتر از معمول داشته و اختلال یادگیری و تکلم دارند. اگرچه اغلب این افراد دارای رشد جنسی و فیزیک نرمال هستند و مشکل حادی ندارند ولی گاهی ممکن است ناباروری و کاهش سطح تستسترون در این افراد وجود داشته باشد. از دیگر اختلالاتی که ممکن است در کودکی این افراد دیده شود شامل هیپوتونیک بودن، تاخیر در مهارتهایی مانند راه افتادن و گریه کردن، اغلب آرام بودن و پایین نیامدن بیضه (undescended testicles) می باشد.
سندرم ابرزن XXX
علایم بالینی این زنان بسیار متغیر است. زنان با تريزومي X، گرچه معمولاً طول قامتشان بالاتر از ميانگين است، از نظر فنوتيپي غير طبيعي نيستند. برخي از آنها نخستين بار در درمانگاههاي عقيمي و بقيه در مؤسسات نگهداري عقب ماندگان ذهني تشخيص داده ميشوند، ولي احتمالاً بيشتر آنها ناشناخته ميمانند.
در آزمونهاي مربوط به يادگيري ضعف معني داري نشان ميدهند وحدود 70 درصد بيماران مشكلات جدي در يادگيري دارند. فراوانی اين سندرم در بين نوزادان دختر 1000/1 است در صورتي كه فراوانی آن بين زناني كه عقبماندگي ذهني دارند 250/1 است و خطر بروز بيماري رواني در نزد اين افراد بيش از افراد اجتماعي است.
ميزان هوش و اختلالات مبتلايان به تعداد X اضافه بستگي دارد. چون نوع 48,xxxx عقب ماندهتر از 47,xxx هستند و نوع 49,xxxxx عقب ماندگي شديدتري دارند. علت مراجعه اين بيماران به پزشك در بعضي از موارد فقدان سيكل ماهانه است كه در بعضي از آنها با هورمونتراپي درمان ميشود و باردار نيز ميشوند ولي در تعدادي ديگر به هورمون تراپي جواب نميدهند و عقيم باقي ميمانند.
مونوزوميها
تاكنون منوزومي كروموزومهاي غير جنسي گزارش نشده است.
مونوزومي 45 ,Y تاكنون گزارش نشده است و بنظر ميرسد وجود حداقل يك xبراي حيات الزامي است.
سندرم ترنر (45,X)
99% جنينهاي ترنر سقط ميشوند و 1% آنها زنده بدنيا ميآيند.فركانس بيماري4000/1 تولد ميباشد. نوزادان در زمان تولد كم وزن (زير .5 كيلوگرم) وزن دارند و گوشهايشان پايينتر از حد طبيعياست. خط ر ويش مو در پشت سر پايينتر از افراد نرمال است.معمولا" كوتاه قد با شانه پهن ميباشند. مستعد نارسايي قلبيعروقي ميباشند. تخمدانها رشد نيافته و رحم بسيار كوچك است.سينهها در حاليكه رشد نكردهاند سر سينهها از يكديگر نسبتاً دو راست. قاعده نميشوند و عقيم ميباشند. در زمان تولد ادم در پشت پا دارند. گردن پرهدار دارند و پوست بدن آنها داراي خالهاي زيادياست. از نظر هوشي از برادر و خواهرهاي خود ضعيفتر هستند.10 درصد از افراد ترنري را گروهي تشكيل ميدهند كه 46 كروموزوم دارند ولي كروموزوم x دوم آنها حالت ايزوكروموزوم دارد و معمولا" از نوع ايزوكروموزوم بازوي بلند i(xq) ميباشد.
10 درصد موارد ترنر ايزوكروموزوم هستند كه بيشتر آنها از نوع ايزوكروموزوم بازوي بلند X است. i(xq)
پديده غيرفعال شدن كروموزوم X
در سال 1948 دكتر بار (Barr) هنگام مطالعه بر روي سلولهايعصبي گربه متوجه تفاوت مختصري در سلولهاي عصبي گربه نر و ماده گرديد. اين تفاوت را در سلولهاي زن و مرد نيز مشاهده نمود. دين معنا كه در كنار غشاء هسته سلولهاي زنان و چسبيده بدان توده كوچك پر رنگ هلالي يا مثلثي شكل وجود دارد كه همانند آن در سلول مرد ديده نميشود. اين توده را چون مشخص كننده جنس موجود بود كروماتين جنسي نامگذاري نمودند و امروزه هم به نام جسم بار Barr body و يا كروماتين جنسي Sex chromatin خواندهميشود.
ماري ليون (Lyon) نشان داد جسم بار يكي از كروموزومهاي x مي باشد كه بطور غيرفعال در كنار هسته سلولي قرار دارد.
به عقيده ليون براي انجام و اداره متابوليسم سلولي يك x كافي مي باشد. در نتيجه xاضافي بصورت غيرفعال در كنار هسته سلوليبصورت توده پررنگي (جسم بار) ديده ميشود. تعداد جسم بار برابر تعداد x موجود در سلول منهاي يك ميباشد.
ايراداتي هم به فرضيه ليون متصور است. مانند :
1- اگر براي رشد جسمي و ادامه زندگي يك موجود يك x كافياست چرا بيماران مبتلا به سندرم ترنر با داشتن يك x عموماً ناهنجاري جسمي دارند.
2- اگر يكي از دو x موجود در بيماران كلاين فلتر غيرفعال است پس چرا بيماران فوق ناهنجاري جسمي دارد.
اشكالات بالا بصورت زير قابل توجيه هستند
از تعداد كل ژنهاي موجود در كروموزوم x فقط 80 درصد درپروسه غيرفعال شدن شركت ميكنند و غيرفعال ميشوند و 20 درصد مابقي هميشه بصورت فعال باقي ميمانند بنابراين تفاوتافراد XO با XX و يا XXY با XY مشخص ميشود و اين 20 درصدژنهاي هميشه فعال، موجب بروز فنوتيپ مخصوص در اين سندرمها ميشود. باید در نظر داشت که همیشه یکی از ژنهایی که در کروموزوم غیر فعال، فعال باقی می ماند ژنی است که فعالیت آن ژن باعث غیر فعال شدن می شود و XIST نام دارد.
پروسه غيرفعال شدن كروموزوم X اضافي در روز دوازدهم جنينيآغاز ميشود و اين امري تصادفي است. يعني كروموزوم X بصورت تصادفي يكي از آنها انتخاب شده و غيرفعال ميشود و درتمام دودمان آن سلول همان كروموزوم X غيرفعال خواهد ماند پس غيرفعال شدن كروموزوم X امري كاملا" تص ادفي ولي پايدار است.بنابراين در 50 درصد سلولهاي بدني يك خانم كروموزوم X پدري و در 50 درصد ديگر Xمادري غير فعال خواهد شد. البتهدر تعدادي از خانمها اين نسبت 50 به 50 نسيت و ممكن است تغيير بكند به طوري كه در 5 درصد خانمها كروموزوم غير فعال منشاء يك والد را دارد.
البته در تمام مواقع غيرفعال شدن X تصادفي نيست و در بعضي ازمواقع كه تبادل قطعه (ترانس لوكاسيون) بين كروموزوم X و كروموزومهاي غيرجنسي(سوماتيك) صورت گرفته باشد. در این صورت اگر فردی که دارای جابجایی کروموزوم شده نامتعادل باشد(unbalance) همیشه کروموزوم غیرطبیعی غیر فعال می شود ولی اگر سلول های سوماتیک فرد متعادل باشد در این صورت كروموزوم X كه داراي قطعهاي از كروموزومهاي غير جنسي استهميشه بصورت فعال باقي ميماند و كروموزوم X سالم غير فعال ميشود و اين عمل به نفع سلول و موجود زنده است چون درصورت غيرفعال شدن كروموزوم Xداراي ترانس لوكاسيون، سلول از نظر تعدادي از ژنهاي سوماتيك دچار منوزومي ميگرديد. حالت دیگری که باعث غیر فعال شدن غیر تصادفی می شود زمانی است که فرد دارای یک کروموزوم طبیعی و یک کروموزوم غیر طبیعی ساختاری باشد که در این صورت نیز همیشه کروموزم طبیعی فعال بوده و کروموزوم غیر طبیعی غیر فعال می شود. جهت بررسي كروماتين جنسي با نمونهگيري از سلولهاي ريشه مو و يا سلولهاي پوشش مخاط دهان كه اصطلاحاً بدان بوكال اسمير ميگويند استفاده ميشود.
ژن رنگ پوست گربه بر روي كروموزوم X قرار دارد و غيرفعالشدن X در گربهها نيز ديده ميشود. حال اگر يكي از كروموزومهايX داراي ژن رنگ مشكي و كروموزوم Xدوم رنگ سفيد را كد كند و غيرفعال شدن كروموزومها نيز تصادفي است بنابراين رنگپوست گربه به صورت تصادفي قطعاتي از آن مشكي و قطعاتي ديگر سفيد ميشود و اصطلاحاً حالت موزائيك دارد ولي رنگپوست گربه نر يكدست رنگ مي گيرد.
دوجنسيها
در مبحث تريزومي و منوزوميهاي كروموزومهاي جنسي به سندرمهايي اشاره شد كه عمدتاً داراي ناهنجاريهاي جنسيهستند. دو جنسيها دستهاي از بيماران هستند كه ممكن است با اين سندرمها قابل اشتباه باشد. لذا در اين قسمت اين بيماريها شرح داده خواهد شد.
دو جنسيها
1- دو جنسي حقيقي : " True hermaphroditism "
2- دو جنسي كاذب : " Psudo hermaphroditism "
در دو جنسي حقيقي فرد داراي هر دو گناد بيضه و تخمدان است. در دوجنسي حقيقي فرد امكان دارد كه كيمريسم باشد و كاريوتيپXXXY را داشته باشد و يا موزائيسم از نوع XOXY را داشته باشد.در بعضي از موارد نيز ژنهايي از كروموزوم X ميتواند سازنده نسج بيضه باشد مانند انتقال ژن (Testis Determining Factor) TDF از كروموزوم Y به X در اثر پديده كراسينگ اور غير طبيعي.
در بيشتر موارد، افراد هرمافروديسم حقيقي داراي كاريوتيپ XX هستند و علت ساخته شدن بيضه در آنها مشخص نيست. هرمافروديسم حقيقي در انسان نادر است و تاكنون كمتر از 500 مورد گزارششده است.در هرمافردويسم كاذب فرد داراي يكنوع گناد بوده و در هنگام تولد علائمي از جنس مخالف گناد خود را دارد. بنابراين دو نوع دوجنسي كاذب وجود دارد كه عبارتند از :
1- دوجنسي كاذب مردانه : كه فرد داراي گناد بيضه است ولي دستگاه تناسلي خارجي خصوصيات زنانه دارد.
2- دوجنسي كاذب زنانه : كه فرد داراي گناد تخمدان است وليدستگاه تناسلي خارجي خصوصيات مردانه را دارد.
در دو جنسيهاي كاذب ساختمان گنادها از ساختمان كروموزوم جنسي پيروي ميكند.
در دو جنسي كاذب مردانه male psudohermaphroditeفرد داراي ساختمان كروموزومي XYاست ولي دستگاه تناسلي خارجي مبهم و يا زنانه است. چند سندرم دراين گروه قرار دارند و معروفترينآنها سندرم بيضه مادينه Testicular Feminizing Syn است نام ديگر اين بيماري سندرم عدم حساسيت به هورمون آندروژن است چونعلت اصلي بيماري عدم جوابگويي بدن به هورمون آندروژن است يعني فرد از نظر تولید این هورمون طبیعی است و در خون فرد تستوسترون وجود دارد ولي بدن نسبت به اين هورمون به خاطر کاهش یا حذف گیرنه های این هورمون پاسخي نميدهد. این بيماران ظاهری كاملا" زنانه دارند و تا قبل از بلوغ كاملا" طبيعي هستند. در بعد از بلوغ رشد پستانها خوب است ولي رشد مو در نواحي تناسلي و در زير بغل كم است.
علت اصلي مراجعه بيماران عدم شروع سيكل قاعدگي است و بعد از ازدواج بدليل نازائي مراجعه ميكنند. اين خانمها داراي بيضه هستند كه در داخل شكم قرار دارد. هورمون تستوسترون در اين بيماران همانند يك مرد طبيعي توليد ميشود.اين افراد كاريوتيپ 46,XY دارند و ممكن است خواهران و خالههاي بيمار (در حقيقت برادران و دائيهاي فرد) نيز مبتلا باشند. ژن بيماري بر روي كروموزوم Xقرار دارد.
در دو جنسي كاذب زنانه بيماران از نظر ساختمان ژنتيكي 46,XX وگناد زنانه دارند ولي دستگاه تناسلي خارجي كم و بيش در جهتمردانه رشد يافته است. بيماري معروفي كه در اين گروه قرار ميگيرد هيپرپلازي مادرزادي آدرنال است (Congenital Adrenal Hyperplasia). هيپرپلازي مادرزادي آدرنال دستهاي از اختلالات هستند كه ازنقايص خاص در آنزيمهاي مورد نياز قشر آدرنال براي بيوسنتز كورتيزول از کلسترول ناشي ميشوند.
در غده آدرنال سه هورمون تستوسترون، كورتيزول(كنترل كنندهقند) و آلدوسترون(كنترل كننده نمكبدن) ساخته ميشود. اين سههورمون از يك پيش ماده استروئيدي كه از كلسترول منشاء ميگيرد ساخته ميشوند. ساخته شدن اين هورمونها بوسيله آنزيمهاي مربوطه انجام ميشود. هورمون كورتيزول نقش كنترل فيدبك بر روي پيش ماده استروئيدي دارد. حال اگر در اثر فقدان آنزيمهاي مربوط به ساخت كورتيزول اين هورمون ساخته نشود(مثلاً درحالت نقص در آنزيم 21 هيدروكسيلاز) نقش فيدبك اينهورمون اعمال نميشود و پيش ماده استروئيدي به ميزان زياد ساخته ميشود و افزايش اين پيش ماده موجب افزايش ساخت هورمون تستوسترون ميگردد. افزايش ساخت هورمون تستوسترون در نوزادان پسر موجب بلوغ زودرس و در نوزادان دختر موجب ايجاد دو جنسي كاذب مردانه ميگردد. فراواني بيماري يك به دههزار است و شايعترين علت دوجنسي كاذب زنانه است.
اطفال مؤنث با كمبود 21 هيدروكسيلاز با دستگاه تناسلي مبهم يا مردانه بدنيا ميآيند و اغلب نياز به اعمال جراحي اصلاحي دارند. اطفال مذكر مبتلا دستگاه تناسلي خارجي طبيعي دارند و ممكن است در نوزادي تشخيص داده نشوند ولي كمي بعد در زمان كودكي، در هر دو جنس افزايش آندروژن باعث بلوغ زودرس، رشد سريع و بلوغ اسكلتي تسريع ميگردد كه موجب ميشود در قبل از بلوغ از همسالان خود بلندتر و در بعد از بلوغ كوتاهتر باشند.
در دختران مبتلا رحم، تخمدان و نيمه بالاي واژن رشد طبيعي را دارند ولي اندام بيروني مبهم يا مردانه است كه با اعمال جراحي ترميمي قابل درمان هستند و باردار نيز ميشوند. گرچه تمام مراحل متعدد آنزيمي ممكن است در CAHدرگير باشد، تابحال شايعترين نقص كمبود آنزيم 21 هيدروكسيلاز گزارش شده است. 25% بيماراني كه كمبود كلاسيك 21 هيدروكسیلاز دارند، نوع ساده تظاهر خصوصيات مردانه را دارند و 75%آنها به نوعي از بيماري مبتلا هستند كه با از دست دادن نمك همراه است(بدليل اختلال در ساخت هورمون آلدوسترون) و ممكن است منجر به مرگ آنها شود
♦♦♦ در صورت داشتن هرگونه سوال در مورد این موضوع برای ما نظر بگذارید (در پایین همین صفحه). در اسرع وقت به تمامی سوالات شما توسط کارشناس مربوطه پاسخ داده خواهد شد. با تشکر ♦♦♦
مطالب تصادفی:
- سمینار چیست؟|توضیح کامل |بررسی تفاوت همایش، کنفرانس، سمینار، کنگره، فراخوان، گردهمایی، میتینگ، جشنواره، کنوانسیون و کارگاه
- پایاننامه چیست؟| مراحل نوشتن پایان نامه و شرح کامل آن| تخصصی
- آموزش پروپوزال نویسی برای پایان نامه و رساله دکتری | تخصصی | انجام پروپوزال
- بهینهسازی تولید | طراحی آزمایشها با روش متدولوژی سطح پاسخ (RSM)
- رفع اشکال تخصصی روش بلاتینگ نیمه خشک (سمی درای) | بیوتکنولوژی
- آموزش قدم به قدم طراحی ازمایش (RSM) | با نرم افزار دیزاین اکسپرت +نحوه ارائه در مقالات علمی و پایان نامه ها
- رفع اشکال تکنیک وسترن بلات(Western blot)|بصورت کامل و تخصصی | بیوتکنولوژی
- طراحی آزمایش چیست؟ | آموزش کلیات به همراه توضیحات کامل هر مرحله
- آموزش RSM| تحلیل نمودارهای آماری در روش سطح پاسخ | نرم افزار دیزاین اکسپرت
دیدگاهها