سلول های درگیر در سیستم ایمنی |فصل دوم| ایمنی شناسی

 

سلول های درگیر در سیستم ایمنی

سلول های درگیر در سیستم ایمنی, بیگانه خوارهای چند هسته ای (PMN), نوتروفیل, ائوزئیوفیل, بیگانه خوارهای تک هسته ای[19] (MNS) ,  بازوفیل, سلول های دندریتیک, سلول های دندریتیک تو در تو[24] (IDC), سلول های دندریتیک فولیکولار[26] (FDC)  , لنفوسیت ها, لنفوسیت B, گیرنده آنتی ژنیک, گیرنده های ناحیه ثابت آنتی بادی (FCR), گیرند های کمپلمان (CR), گیرنده برای آنتی ژن های تمایزی, لنفوسیت T, گیرنده آنتی ژنیک لنفوسیت T , گیرنده های FC آنتی بادی, گیرنده های کمپلمان , گیرنده برای آنتی ژن های تمایزی, سلول های کشنده طبیعی (NK-Cell), فعال شدن سلول های T B ,

سلول های ایمنی به طور طبیعی در خون و لنف به صورت سلول های در گردش و در اندامهای لنفاوی به صورت مجتمع های مشخص آناتومیک و در تمام بافت ها بجز سیستم اعصاب مرکزی به صورت پراکنده وجود دارد سلول های سیستم ایمنی دارای خصوصیات ویژه ای هستند . اولاً در مکان هایی متمرکز شده اند که بهترین محل برای رشد و تمایز لنفوسیت های تحریک شده  با آنتی ژن است و ثانیاً تبادل و مهاجرت لنفوسیت ها بین خون و بافت ها بطور مداوم انجام شده و آنها می توانند در محل برخورد با آنتی ژن استقرار یافته و لانه گزینی کنند . سلول های خونی در بین روزهای 17 تا 19 جنینی در محلی بنام چادرینه [1] از اولین سلول که منشاء تمام سلول های خونی در مغز و استخوان است و بنام سلول بنیادی همه استعداده [2] یا واحد تشکیل دهنده خانواده[3]  (CFU-S)که آنرا بنام سلول بنیادی خون ساز[4] می شناسند مشتق می گردند . در حدود روز 19 جنینی در کیسه زرده [5] خونسازی و تقسیم سلول بنیادی اولیه تشدید میگردد . عضو بعدی کبد جنینی [6]است که در حدود 5/1 ماهگی جنینی شروع به خونسازی کرده و تا مدتی بعد از تولد فعالیت می کند ، ماگزیمم فعالیت کبد در بین ماههای 4-5 جنینی است . پس در حدود 70 روزگی جنینی خون سازی در طحال شروع شده که تا بین ماه های 6-7 ادامه پیدا می کند و نهایتا در 4 ماهگی جنین ، خونسازی اصلی در مغز استخوان شروع شده که رشد تصاعدی داشته و در بدو تولد مهمترین ارگان خونساز بشمار می آید . البته در 4 ماهگی تولید برخی از رده های خونی نیز شروع می گردد که تا مدتی بعد از تولد ادامه دارد.

از سلول بنیادی خونساز دو سلول پیش ساز[7]  بوجود می آید که عبارتند از :

1- سلول بنیادی چند استعداده لنفوئیدی[8] که در برخی کتب آن را پیش ساز مشترک لنفوئیدی [9]  می نامند .

2- سلول بنیادی چند استعداده میلوئیدی [10]که در برخی کتب به آن پیش ساز مشترک میلوئیدی [11] گویند

* از همین جا می توان سلول های ایمنی را به دو رده تقسیم کرد ، یکی رده میلوئیدی که در ایجاد پاسخ های ایمنی ذاتی نقش داشتند و دیگری رده لنفوئیدی که در تولید پاسخ های ایمنی اختصاصی مؤثر هستند ، البته از CMP چهار دودمان مشتق می شوند که گلبولهای قرمز و پلاکتها مربوط به مبحث خون شناسی است .

 

الف ) بیگانه خوارهای چند هسته ای [12](PMN)

سلول های بالغ این رده بر اساس رنگ پذیری گرانولها ی موجود در سیتوپلاسم در رنگ آمیزی (هماتوکسیلین – ائوزین ) یاE&H به سه سلول متمایز می گردد (نوتروفیل ، ائوزینوفیل و بازوفیل ):

این سلول ها را بخاطر داشتن گرانولهای سیتوپلاسمی (گرانولوسیت ) و بخاطر داشتن نقش آنها در روندهای التهابی و ایمنی ذاتی بنام سلول های التهابی نیز می نامند . این سلول ها با سرعت 80 میلیون در دقیقه ساخته شده ولی از عمر کوتاهی در حد چند روز برخوردارند .

 

1) نوتروفیل

 مهم ترین گروه سلولی در سیتم میلوئیدی بوده که پس از تشکیل در مغز استخوان وارد جریان خون شده و در حدود 12 ساعت بعد بسوی بافت ها ی بدن حرکت می کنند ، طول عمر این سلول ها چند روز بوده و بین 70-65 درصد از گلبولهای سفید خون انسان را تشکیل میدهند، از نظر مورفولوژی سلول های مدور با قطر 15-12 میکرون و در سیتو پلاسم آنها دو نوع گرانول دیده می شود

(a گرانولهای اولیه یا آزروفیل که متراکم بوده و حاوی آنزیم های باکتری کش مانند میلوپراکسیداز ، لیزوزیم ، پروتئازهای خنثی مانند الاستاز ، هیدرلازهای اسیدی مثل -گلوکورونیداز و کاتپسین می باشند.

(b گرانولهای ثانویه یا اختصاصی که حاوی آنزیم هایی مانند کلاژناز و پروتئین متصل شونده به آهن (لاکتوفرین ) (Iron-Binding Protein) هستند – تعداد گرانولهای ثانویه سه برابر گرانولهای اولیه است . وظیفه اصلی نوتروفیل فاگوسیتوز و تخریب مواد بیگانه است . فاگوسیتوز را به چهار مرحله تقسیم می کنند

1) کیمو تاکسی ، 2)اتصال[13]  ،3) بلع[14] ، 4) هضم [15]

کیموتاکسی عبارتست از حرکت جهت دار نوتروفیل ها و فاگوسیت ها تحت تاثیر محرکهای شیمیایی خارجی و به موادی که سبب این حرکت یک طرفه و جذب فاگوسیت ها می گردد (Chemotactic  Factor) گویند . فاگوسیت ها بعد از رسیدن به عوامل مهاجم با مکانیسم های بخصوصی به آن متصل شده و با ایجاد فاگوزم آنرا به داخل سیتوپلاسم خود هدایت کرده و سپس با اتصال لیزوزم به فاگوزوم و تشکیل ، فاگولیزوزم و پاره شدن غشای لیزوزم و تخلیه محتوی گرانول های سیتوپلاسمی و آنزیم های موجود به داخل واکوئل های فاگوسیتیک مراحل بلع و هضم را انجام می دهد . نوتروفیل برای آنتی بادی IgG و پروتئین های کمپلمان گیرنده دارد .

 

2) ائوزئیوفیل

 علت نامگذاری این سلول بخاطر جذب موفق رنگ قرمز ائوزین توسط گرانول های سیتوپلاسمی آنها می باشد ائوزینوفیل (EO) پس از تشکیل در مغز استخوان آنجا را ترک کرده و مستقیماً به طرف طحال حرکت کرده و در آنجا به بلوغ می رسد .سپس به مدت 30 دقیقه در جریان خون حرکت کرده و نهایتاً وارد بافت های بدن می گردند . نیمه عمر این سلول ها در بافت های بدن 12 روز است

در نتیجه به ازای هر یک ائوزیئوفیل در جریان خون در حدود 500 عدد به صورت ذخیره در بافت ها وجود دارد . تعداد EO در حالت سلامت بین 5-2 درصد لکوسیت های خون بوده و با آلودگی انگلی و آلرژی افزایش می یابد . این سلول ها نیزفاگوسیت بوده ولی گرانول های آنها فاقد لیزوزم است و محتویات آنرا مقادیر زیادی اسید فسفاتاز و پراکسیداز تشکیل می دهند . مهمترین وظیفه بیولوژیکی EO نابود کردن انگل های مهاجم است . این سلول ها دارای گیرنده برای IgE هستند و به ذراتی که توسط IgE پوشیده شده اند بهتر متصل می شوند و به همین علت در تخریب عوامل انگلی و کرم ها که سبب تولید IgE می گردد کاراتر هستند .

فاکتورهای رشد و مؤثر در خونسازی که تحت عنوان فاکتورهای تحریک کننده کلونی [16] CSF نامیده می شود هم برای رشد و تزاید نوتروفیل ها وهم ائوزیتوفیل ها مؤثرند – موادی چون M-CSF  و GM-CSF به همراه سیتوکین هایی چون اینترلوکین 3 و 5 که توسط سلول های T کمک کننده ترشح می گردند از فاکتورهای مهم در تنظیم سنتز EO می باشند . ائوزینوفیل ها توسط موادی مثل فاکتورکموتاکتیک  ائوزینوفیل در آنافیلاکسی (ECF-A) مترشحه ازسلول های T و بازو فیل ها جلب شده و از خود سمی بنام پروتئین بازی اصلی[17] (MBP) تخلیه می کنند این ماده خاصیت نابودی دیواره سلولی بسیاری از کرم ها و انگل ها را داراست .

 

3) بازوفیل

 وجه تسمیه این سلول ها به این خاطر است که گرانول های سیتوپلاسمی آنها بخوبی رنگهای بازی هماتوکسیلین را بخود جذب می کنند . بازوفیل (BA) در حدود نیم درصد لکوسیت های خونی را شامل می شود و بطور معمول در بافت های خارج رگی یافت نمی شود . (BA) دارای گرانول های حاوی آمین های وازواکتیو چون هیستامین و سروتونین بوده و همچنین دارای گــیرنده برای IgE می باشد . این سلول ها را همتای ماست سل [18]دربافت همبند می دانند زیرا ماست سلها نیز دارای گرانول های هیستامینی بوده و در سطح خود دارای گیرنده IgE می باشند ، اما وجه تمایز آنها وجود کریستال های چارکوت – لیدین و پروتئین  اصلی بازی (MBP) است که در بازوفیل ها وجود داشته است اما در ماست سل ها وجود ندارد اما در هر دوی این سلول ها هپارین و (ECF-A) دیده می شود.

 

ب) بیگانه خوارهای تک هسته ای[19] (MNS) 

دومین جمعیت سلولی عمده سیستم ایمنی است و شامل سلول هایی با دودمان مشترک است که کار اصلی آنها بیگانه خواری است مهم ترین سلول های این رده منوسیت ها و ماکروفاژها بوده که اعضای اصلی سیستم بیگانه خواری تک هسته ای را تشکیل میدهند .

ماکروفاژها با محرکهای مختلفی فعال شده و شکل های گوناگونی بخود می گیرند . در برخی حالات سیتوپلاسم آنها بسیار وسیع شده و ظاهری شبیه سلول های پوششی پوست پیدا می کنند و به همین دلیل به آنها سلول های شبه اپی تلیال[20] گفته می شوند . همچنین ماکروفاژها می توانند در هم ادغام شده و سلول های چند هسته ای غول پیکر [21]تشکیل دهند . ماکرو فاژ ها اعمال متفاوتی دارند ، در مرحله اول مهمترین وظیفه که همان فاگوسیتوز ذرات بیگانه ، میکروب ها ، ماکرو مولکول ها و حتی بافت های آسیب دیده یا گلبولهای قرمز فرسوده را می بلعند و به عنوان رفتگرهای بدن مواد دفعی را نابود می سازند .

فاگوسیتوز به دو صورت ایمونولوژیک وغیرایمونولوژیک وجود دارد . در نوع ایمونولوژیک با استفاده از فراوده های سیستم ایمنی و فاگوسیت کردن آنتی ژن ها به کمک مولکول های آنتی بادی که بر روی ماکروفاژ گیرنده دارند انجام می شود . ولی فاگوسیتوز غیرایمونولوژیک چسپندگی ، بلع و هضم مواد و ذرات بیگانه بدون کمک آنتی بادی ها یا اجزای کمپلمان است . همچنین ماکروفاژ ها با آزاد کردن رادیکال ها ی فعال اکسیژن ، آنزیم ها و واسطه های شیمیایی حاصل از چربی مانند پروستاگلاندین سبب از بین رفتن میکروب ها و جلوگیری از گسترش عفونت می گردند.

* دومین عملکرد مهم ماکروفاژ پردازش آنتی ژن به سلول های T می باشد . البته همه ماکروفاژها قادر به پردازش آنتی ژن برای پاسخ ایمنی نیستند و تنها ماکروفاژها یی قادر به عرضه مؤثر به لنفوسیت ها هستند که بر روی سطح آنها آنتی ژن های سازگاری سنجی (MHC) وجود داشته باشد . لنفوسیت های T تحریک شده با آنتی ژن در مرحله عملیاتی پاسخ های ایمنی سیتوکین هایی ترشح می کنند که ماکروفاژها را فعال کرده و کارایی بیشتری خواهند داشت .

* ماکروفاژها از عناصر فعال و مؤثر فرآیند التهاب نیز هستند و بسمت محل تهاجم میکروب ها جلب شده و علاوه بر کمک به حذف عامل مهاجم ازخود فاکتورهایی نیز ترشح می کنند . تعدادی از این فاکتورها عبارتند از اجزای سیستم کمپلمان مانند (C5,C4,C3,C2)، آنزیم های لیزوزم ، کلاژناز ، الاستاز، فعال کننده های پلاسمینوژن ، پروستاگلاندین ها ، لوکوترین ها ، اینتر فرون های و و ... همچنین ماکروفاژ با ترشح اینترلوکین یک (IL-1) باعث ایجاد پاسخ عمومی به عفونت می شود و ایجاد تب و تحریک بیشتر نوتروفیل ها را سبب می گردد . بالاخره ماکروفاژها با ترشح فاکتورهای رشد سلول های فیبروپلاست  و اندوتلیوم رگها سبب ترمیم بافت های آسیب دیده می شود .

* منوسیت ها و ماکروفاژها در سطح خود دارای گیرنده های متعددی می باشند . گیرنده برای آنتی بادی هایی مثل IgG ، گیرنده برای اجزای سیستم کمپلمان ، گیرنده برای فاکتورهای رشد و مؤثر در خون سازی از قبیل (GM- CSF) وM-CSF  ، گیرنده برای قندهای مانوز و فوکوز (MFR) ، گیرنده برای سیتوکین هایی چون اینتر لوکین 2 و )44  و (IL-2، گیرنده برای اینتر فرون گاما  ) (IFN-، گیرنده برای فاکتور ممانعتی ماکروفاژ [22](MIF)  و همچنین مولکول های سطحی یا مارکرهایی چون CD13 وCD14 وCD15 بر روی آنها دیده می شود.

 

سلول های دندریتیک[23]

ماکروفاژ به علت از بین بردن قسمت اعظم آنتی ژن قادر به پردازش آن به شکل کاملاً مؤثر نیستند ، بنابراین سلول هایی بنام سلول هایی دندریتیک (DC) از سلول های کمکی سیستم ایمنی هستند که تاثیر بسزایی در القای پاسخ های ایمنی دارند. این سلول ها با استطاله های میله ای یا غشایی شکل مشخص می گردند . این سلول ها شبیه به ماکروفاژ در سراسر بدن خصوصاً اعضای لنفاوی و پوست یافت شده و از اختصاصات آنها دارا بودن تعداد زیادی زواید سیتوپلاسمی بشکل فیلا مانهای طویل با هسته چند قسمتی و یک سیتوپلاسم روشن می باشند . دو نوع سلول دندریتیک با خصوصیات متفاوت و فعالیتهای گوناگون وجود دارد.

 

1- سلول های دندریتیک تو در تو[24] (IDC)

 این سلول در بافت های بینابینی اکثر اندام ها و مناطق غنی از لنفوسیت T در غدد لنفاوی و طحال و بطور پراکنده در اپیدرم پوست بنام سلول های لانگرهانس وجود دارد . این سلول ها حاوی اندام های سیتوپلاسمی بنام گرانول های بیربیک (Birbeck ) با عمل ناشناخته می باشند . منشاء آنها رده های پیش ساز در مغز استخوان بوده و برای عرضه آنتی ژن به سلول های یاور Th  کار آمد هستند . سلول های لانگرهانس ، آنتی ژن هایی را که از پوست می گیرند می بلعند و با خود به غدد لنفاوی می برند . این سلول ها به نام سلول های نقاب دار[25] شناخته می گردند.

 

2- سلول های دندریتیک فولیکولار[26] (FDC)  

علت نامگذاری ، بخاطر وجود این سلول ها در مراکز زایای فولیکول های لنفاوی ، طحال و بافت های لنفاوی همراه مخاط می باشند . منشاء این سلول ها در مغز استخوان نیست و با (IDC) نسبتی ندارند . این سلول ها مجموعه آنتی ژن با آنتی بادی یا اجزای کمپلمان رابه دام انداخته و سپس برای شناسایی به لنفوسیت های B عرضه می کنند . این سلول ها فاقد مولکول های MHC بوده ولی در عوض مقدار زیادی (FCγR) ورسپتور اجزاء کمپلمان از نوع CRI وCRII دارند.

 

ج) لنفوسیت ها

اختصاصی بودن پاسخ های ایمنی مربوط به لنفوسیت ها است ، زیرا این سلول ها تنها سلول های بدن هستند که می توانند شاخص های آنتی ژن گوناگون را از یکدیگر باز شناسند و بطور اختصاصی نسبت به هر یک پاسخی اختصاصی دهند . یک انسان  متوسط تقریبا دارای 1012لنفوسیت می باشد و روزانه 109لنفوسیت جدید توسط مغز استخوان و تیموس تولید می شود . لنفوسیت ها سلول های کوچک و گردی با قطر 7-15 میکرون بوده که دارای هسته بزرگ و کروی می باشند که شدیداً و بطور یکنواخت با رنگ های نظیر هماتوکسیلین رنگ می پذیرد . از روی ساختمان لنفوسیت نمی توان به نــقش آن پی برد چرا که از نظر ظاهری معمولاً به دو صورت در لام خون محیطی دیده می شوند:

1) لنفوسیت کوچک (Small) که در حالت استراحت بوده و سیتوپلاسم کمی دارند و درصد زیادی از لنفوسیت ها را تشکیل می دهند .

2)لنفوسیت بزرگ (Large) که در حالت فعالیت بوده و سیتوپلاسم بیشتری با هسته فشرده تری دارند . این سلول ها به علت نداشتن گرانول های آنزیمی نمی توانند فعالیت بیگانه خواری داشته باشند .

لنفوسیت ها دارای زیرگروه های کاملاً متفاوتی از نظر عملکرد و فراورده های پروتئینی هستند و عموماً لنفوسیت ها را براساس چهار محور به گروه هایی تقسیم می کنند :

1) براساس گیرنده آنتی ژن

2) بر اساس آنتی ژن های اختصاصی سطحی

3) براساس انتوژنی (Ontogeny)

4) بر اساس پاسخ به میتوژن ها

 

لنفوسیت B

لنفوسیت  B در انسان و بیشتر گونه های پستانداران با حضور ایمونوگلبولین سطحی مشخص می گردد .علت نامگذاری این سلول به دلیل منشاء گرفتن آن از مغز استخوان [27]در پستانداران و بورسا فابریسیوز [28]در پرندگان می باشد . این سلول تنها سلولی است که می تواند آنتی بادی تولید کرده و گیرنده آنتی ژنی آن نیز خود مولکول های آنتی بادی موجود بر سطح آن می باشند . واکنش بین آنتی ژن و آنتی بادی سطح سلول B سبب فعال شدن آن و تبدیل آن به سلول های عملیاتی ترشح کننده آنتی بادی یا (Plasma  Cell) می گردد . به عقیده برخی از محققین این سلول بعد از خروج از مغز استخوان احتمالاً در بافت های لنفاوی روده پرورده می شوند . لنفوسیت B حدود 15-5 درصد از مجموعه لنفوسیت های در حال گردش را تشکیل داده و بین 7-5 هفته عمر می کنند . در سطح سلول B تعداد زیادی گیرنده یا رسپتور وجود دارد که به چند مورد آن اشاره می کنیم :

 

1) گیرنده آنتی ژنیک

این گیرنده از جنس ایمونوگلبولین بوده و اکثراً از نوع IgM و IgD در سطح سلول B دیده می شوند . البته تعداد بسیار کمی از سلول های B در مناطق بخصوصی دارای آنتی بادی هایی از جنس IgG وIgA وIgE هم می باشند که مقدار آنها بسیار کم است .

 

2) گیرنده های ناحیه ثابت آنتی بادی (FCR)

در سطح سلول B گیرنده برای اتصال به ناحیه ثابت آنتی بادی یعنی ناحیه FC وجود دارد که آنرا رسپتور برای FC می نامند (البته در سلول B گیرنده های FC از نوع   (RIIFC) بوده و از یک زنجیره پلی پلتیدی با وزن مولکولی 000/40 دالتون تشکیل شده است ).

 

 3)گیرند های کمپلمان (CR)

لنفوسیت های B دارای گیرنده برای اجزای فعال شده کمپلمان هستند و در حدود 50-70درصد از لنفوسیت های B بالغ دارای گیرنده نوع اول (CRI)  بوده که برای اتصال به اجزا کمپلمان C3b)  و (C4bآمادگی دارند (اجزا کمپلمان در مبحث خود تدریس می گردند ). همچنین سلول B دارای (CRII) هم بوده که برای اجزای دیگری از کمپلمان آمادگی اتصال دارند . این گیرنده برای ویروس اپشتن بار نیز پذیرنده محسوب می گردد (EBV).

 

4) گیرنده برای آنتی ژن های تمایزی

هر رده سلولی بوسیله مولکول ها و آنتی ژن های خاصی که معرف میزان بلوغ یا دودمان خاص سلولی یا معرف درجه فعالیت سلول است شناسایی می گردد . به این آنتی ژن های سطح سلولی شاخص یا نشانه (مارکر) [29] نیز گفته می شود . به همین مناسبت سه نوع مارکر در سطح سلول ها دیده می شود . مارکرهای دودمان یا خانواده [30] که مختص یک نسل سلولی خاص است . دسته دوم مارکرهای بلوغ [31] که بطور موقتی در طی تمایز و بلوغ سلول ظاهر می شود و دسته سوم مارکرهای فعالیت [32]که به هنگام فعالیت سلول ظاهر می شود . ابتدا این شاخص های سطح سلولی را براساس آنتی بادی های که با آنها واکنش دادند نامگذاری نمودند ولی این عمل باعث سردرگمی بسیاری شد . برای حل این مشکل ابتدا یک سیستم نامگذاری واحد برای لکوسیت های انسانی ارائه و پذیرفته شد . در این سیستم یک شاخص سطحی که با یک رده سلولی یا یک مرحله دگرگونی را مشخص می کند ساختمان شناخته شده ای دارد و با گروهی یا مجموعه ای از آنتی بادی های مونوکلونال شناسایی می گردد . این آنتی بادی ها را عضو مجموعه تمایز گذاری[33]  می نامند و بنابراین به تمامی آنتی ژن های سطحی لکوسیت ها که ساختمان شناخته شده ای دارند (CD) اختصاص دارند . هر   CDمولکولی است که با مجموعه آنتی بادی های مونوکلونال خاص شناسایی می شوند واز طریق آن می توان به دودمان سلولی یا مرحله تکاملی سلول پی برد . تقسیم بندی مارکرها در سه حالت فوق گاهی صادق نیست ، زیرا ممکن است یک مارکربلوغ برای دودمان سلولی ، برای دودمان دیگر یک مارکر فعالیت باشد و بالعکس ..... ولی هر مارکری را بایستی در رده سلولی خاص خودش مورد بحث و بررسی قرار داد .

حال آنتی ژن های تمایزی رده سلولی لنفوسیت ها در گروه کل لنفوسیت ها 10و  CD9 و در خانواده لنفوسیت B CD19,20,21,22 و برای لنفوسیت های (B) فعال CD23 و برای اتصال سلول B به لنفوسیت T ، CD40 بروز کرده و در واکنش های شناسایی سلول B با T دخالت مهمی دارد .

همانطور که گفته شد ایمونوگلبولین های سطحی لنفوسیت های B نقش رسپتور آنتی ژنیک و مخابره پیام به داخل سلول را ایفا می کنند و در این راستا چنانچه لنفوسیت نابالغ در مرحله ای که فقط دارای IgM سطحی است با آنتی ژن برخورد کند این سلول بجای ادامه کمال از مسیر تکاملی باز مانده و دچار تولرانس (تحمل یا بی پاسخی ) نسبت به آنتی ژن می شود که به این پدیده آنرژی کلونی [34] گویند . این پدیده در ایجاد تولرانس در مقابل مقادیر بالای آنتی ژن های خودی نقش دارد . برعکس برخورد لنفوسیت B بالغ (که دارای هم IgM و هم IgD سطحی است ) با آنتی ژن ، سبب فعال شدن لنفوسیت و تبدیل آن به پلاسماسل یا سلول های B خاطره ای می شود . تولید آنتی بادی های در جریان خون نیز از دوران جنینی آغاز می شود بطوریکه تولید IgM از ابتدای هفته دهم لانه گزینی شروع می شود . کمی بعد از آن تولید IgG آغاز شده اما تولید IgA سرمی و ترشحی تا هفته سی ام به تعویق می افتد .

* برخلاف رستپورهای سطحی سلول T که می توانند پپتیدهای آنتی ژنیک متصل به مولکول های MHC را شناسایی کنند ، آنتی بادی های سطحی سلول های B قادرند که مستقیماً به آنتی ژن های مختلف مانند گلیکوپروتئین ها ، گلیولیپیدها ، پلی ساکارید و پپتیدها و سایر ایمونوژن ها متصل شوند .

* امروزه مشخص شده که لنفوسیت های B علاوه بر تولید آنتی بادی ها می توانند با ترشح برخی سیتوکین ها در تمایز و رشد سایر سلول های B و دیگر لنفوسیت ها دخالت داشته باشند . در سطح هر لنفوسیت B حدود 5 10 ×5/1 مولکول آنتی بادی به عنوان گیرنده آنتی ژن وجود دارد .

* قبلاً مارکر CD5 فقط بر روی سلول های T دیده شده بود ولی اخیراً بر روی زیرگروهی از سلول های B نیز مشاهده شده که این سلول ها آمادگی تولید اتو آنتی بادی (آنتی بادی علیه آنتی ژن های خودی ) را دارند . این سلول ها بنام سلول های B1 عمدتاً در حفره صفاقی موش دیده شده و راه متفاوتی از تمایز سلول های B معمولی دارند . همچنین برخی از سلول های B انسان می توانند به گلبول های قرمز موش متصل شود و با آن گلچه [35] تشکیل دهند . این خصوصیت همراه با وجود مولکول های CD5 زیر گروه جدیدی را مشخص می کنند که مجموعه آنتی بادی های آنها تمایل اتصال به آنتی ژن های خودی نظیر DNA ،RFC ، فسفولیپیدهای خودی و اجزا اسکلت سلولی دارند .

 

لنفوسیت T

دومین نوع اصلی لنفوسیت ها بوده و پیش سازهای آن از مغز استخوان منشاء می گیرد و سپس برای طی مراحل بلوغ به تیموس وارد می شوند و به همین دلیل بنام T شناخته میگردد. این سلول ها دارای عمر نسبتا طولانی بوده و احتمالا به مدت 6 ماه تا 10 سال در انسان زنده می ماند . قسمت اعظم لنفوسیت های در گردش تا حدود 80 درصد لنفوسیت های خون محیطی را شامل شده و از نظر عملکرد به دو گروه متفاوت تقسیم می شوند . دسته اول سلول های T یاور یا کمک کننده [36] و دسته دوم سلول های T سلول کش [37] نام گرفته که از نظر آنتی ژن های سطحی از یکدیگر قابل تفکیک می باشند . زیرا سلول های Th دارای مارکر4 CD بوده و قادر به شناسایی آنتی ژن در حضور مولکول های MHC-II می باشند ولی سلول های TC  دارای مارکر CD8 بوده و آنتی ژن را در حضورMHC- I شناسایی می کنند . سلول های Th در پاسخ به تحریک آنتی ژنی هورمون های پروتئینی بنام سیتوکین [38] ترشح می کنند که فعالیت آنها باعث تکثیر و دگرگونی یا تمایز سلول های T ، سلول های B و مارکروفاژها می باشند .

سلول های Th  از نظر الگوی ترشح سیتوکینی نیز به زیرگروه هایی تقسیم می شوند . در انسان دو گروه از کلون سلول های Th شناخته شده اند . زیرگروه  Th1که سیتوکین هایی چون اینترلوکین 2 IL-2)) و اینترفرون گاما ( (IFN- را ترشح کرده و سبب اعمال متعددی در سیتوکسی سیتی و واکنش های التهابی موضعی می گردد . در نتیجه برای مبارزه با پاتوژن های داخل سلولی مانند ویروس ها و باکتری ها و انگلهای داخل سلولی مهم است و در کل ایمنی سلولی را تقویت می نماید . زیر گروه دوم Th2 بوده که در انسان می تواند سیتوکین هایی IL-4 و IL-5 وIL-6 وIL10 را ترشح کرده که بیشتر در تحریک سلول های B و تولید آنتی بادی موثر است و عملکرد آنها بویژه علیه میکروارگانیسم های خارج سلولی است . IL-12 می تواند سلول های Th را به طرف تبدیل به Th1 وایمنی سلولی هدایت کند .

لنفوسیت های TC سبب از بین بردن سلول هایی می شوند که آنتی ژن های خارجی تولید کرده و مانند سلول های آلوده به ویروس یا میکروب های داخل سلولی از دسترس آنتی بادی در امان هستند . خود سلول های TC نیز به دو گروه عملکردی تقسیم می شوند . یک گروه در پاسخ به تحریکات (IL-2) ترشح کرده و زیر گروه دوم قادر به ترشح آن نیستند ولی می توانند به آن پاسخ دهند .

 

1)  گیرنده آنتی ژنیک لنفوسیت T

گیرنده آنتی ژنی در سلول T مولکولTCR  [39] ، است که به دو صورت ساختمانی در سلول های T دیده می شود . فرم اول TCR-1 است که از دو زنجیره پلی پپتیدی (گاما و دلتا ) تشکیل شده و فقط 7-5 درصد سلول های T حقیقی این فرم را دارند و بیشتر در اپی تلیوم مخاط دیده می شود . فرم دوم که فرم بالغ و کامل TCR است بنام TCR-2 نامیده می شود که از دو زنجیره پلی پپتیدی (آلفا و بتا) تشــکیل شده و حدود 95-93 درصد سلول های T دیده می شود . هردو گیرنده آنتی ژنیک در ارتباط با یک مجموعه پلی پپتیدی بنام (کمپلکس CD3) هستند و مجموعا پذیرنده سلول T  را تشکیل می دهد .

 

2) گیرنده های FC آنتی بادی

تعدادی از لنفوسیت های T دارای FCR هستند ولی تعداد آنها  در مقایسه با سلول های B بسیار کمتر است . تقریبا 60 درصد از لنفوسیت های T در خون محیطی انسان دارای گیرنده R) (FC برای ملکول IgM مونومر هستند و می توانند به عنوان سلول های Th  عمل نماید . در حدود 25 درصد دیگر دارای گیرنده R) (FC برای مولکول IgG بوده وبه عنوان سلول های Tc  یا زیرگروه جدیدی بنام سلول های T سرکوبگر (TS) [40] عمل می نمایند .برای سایر آنتی بادی ها نیز برخی از سلول های T و به مقدار بسیار کمتر گیرنده دارند . سلول های TS به عنوان سومین دسته از سلول های t مطرح هستند و گرچه دلایل روشنی بر وجود آنها وجود ندارد ولی اعتقاد عمومی براین است که هر دو نوع سلول های Th وTC می توانند تحت برخی شرایط پاسخ های ایمنی را مهار کرده و این عمل را از طریق ترشحات سمی و سیتوتوکسی سیتی صورت دهند و یا از طریق انتقال پیام مرگ سلولی یا آپوپتوز[41] .

 

3) گیرنده های کمپلمان

لنفوسیت های T دارای گیرنده CR-I برای اجزاء فعال کمپلمان مانند C3b,C4b هستند و احتمال دارد گیرنده های کمپلمان تنها در صورتی آشکار شوند که لنفوسیت های T بوسیله آنتی ژن فعال شده باشد .

 

4) گیرنده برای آنتی ژن های تمایزی

رده سلول های T دارای مارکرهای( CDهای))1و2و3و4و5و7و8 )به عنوان مارکرهای خانوادگی خود هستند . می دانیم که لنفوسیت های T اولیه مارکرهای  لنفوسیتی CD9 و CD10 را دارا هستند اما در جریان بلوغ سلولی مارکر CD9 را از دست داده و مارکرهای CD4,7,8 را بروز می دهد . پس تیموسیت های بالغ به دو زیرگروه اصلی تقسیم می گردند : یک گروه سلول هایی که مارکر CD4 را حفظ کرده و CD8  را از دست می دهد و به صورت سلول های (CD4+,CD8-) در می آید که آنها را سلول های Th می نامند و گروه دوم سلول هایی که مارکر CD4 را از دست داده و CD8  را حفظ می کنند و به صورت (CD4-,CD8+) در می آیند و آنها را سلول های TC گویند. سلول های Th حدود(65-55) درصد و سلول های TC (30-20) درصد از لنفوسیت های خون محیطی را تشکیل می دهد . دو زیر گروه کوچک دیگر به نام دوگانه مثبت،(CD4+,CD8+)و دوگانه منفی ، (CD4-,CD8-) نیز جمعاً 5 درصد از باقیمانده سلول های T خارج شده از تیموس را تشکیل می دهد که حائز اهمیت نیستند . گفته می شود سلول های دوگانه منفی از نوع سلول های دارای TCR-1 ( گاما و دلتا)  هستند و با وجود اینکه هنوز آنتی ژن های هدف این سلول ها بخوبی شناسایی نشده ولی پس از فعال شدن می توانند اقدام به تولید IL-2,4 و IFN- نمایند .

* در سالهای اخیر استفاده از نسبت سلول های    به عنوان معیاری جهت سنجش فعالیت لنفوسیت ها در مسائل کلینیکی مورد توجه قرار گرفته و بالا رفتن میزان سلول های Th نشانه افزایش فعالیت لنفوسیت ها و افزایش میزان سلول های TC نشانه کاهش فعالیت لنفوسیت ها محسوب می گردد.

مارکر CD1 بر روی تمام سلول های T در تیموس مشاهده می شود ولی بر روی سلول های T بالغ و محیطی وجود ندارد . مارکر CD2 به عنوان  یک مولکول کمک تحریکی هم در تحریک بیشتر لنفوسیت های T دخالت داشته و هم به عنوان گیرنده گلبول های قرمز گوسفند می تواند آنها را در اطراف سلول T نگه دارد و حالت گلچه [42] به آن می دهد . مارکر CD3 متشکل از 5 زنجیره پلی پپتیدی در انتقال پبام تحریک سلول T از TCR به داخل سلول فعالیت کرده و سبب تشدید و تقویت پیام تحریکی می گردد . مارکر CD5 هم بر روی سلول های نابالغ [43] دیده شده ولی بر روی سلول های بالغ T دیده نمی شود .

معمولاً لنفوسیت های T مسئول ایجاد پاسخ ایمنی، دخالت در کمیت و کیفیت آن و بالاخره کنترل و مهار پاسخ های اختصاصی ایمونولوژیک می باشند و از نظر نقش ایمونولوژیک به چند دسته تقسیم می شوند . گروهی باعث آغاز و ایجاد پاسخ می گرددند (Induced  T-cell) ، برخی کمیت و کیفیت پاسخ را تنظیم می کنند (Regulatory  T-cell) ، برخی با ترشح لنفوکین یا عمل مستقیم سلولی با آنتی ژن وارد واکنش می شوند (Effector  T-Cell) ، عده ای پاسخ های ایمنی را سرکوب می کنند (Suppressor  T-Cell) و گروهی مسئول ایجاد پدیده ازدیاد حساسیت تاخیری هستند (DTH-T-Cell) – ولی همانطور که گفته شد تقسیم بندی اساسی بر پایه نوع پاسخدهی سلول T می باشد که یک گروه (T-helper) یا کمک کننده بوده که با ترشح سیتوکین های مختلف اعمال متفاوتی را تنظیم و کنترل می کنند و گروه دیگر با مقآبله و تهاجم به سلول های سرطانی یا سلول های آلوده به ویروس سیتوکینی ایجاد می نمایند و به (Cytotoxic  T-Cell) نامیده می شوند .

* لنفوسیت های T براساس مولکول های خاص سطحی و آنتی ژن های تمایزی به چهار گروه تقسیم می شوند .

1)  (CD4+ , CD8-) -----T-Cell Th یا (T4) (70% (

2) ( +CD4- , CD8) T-Cell-------- TC  یا (CTL) (%25)

3)    (+CD4+ , CD8) -----T-Cell (DP) (1% (

4) (-CD4- , CD8) T-Cell-------- (%4) (DN)

گروه 1 که سلول های th بوده و می توانند پپتید آنتی ژنیک را در حضور مولکول های MHC-ll شناسایی کنند و گروه 2 سلول های TC بوده و توانایی شناسایی پپتید آنتی ژنیک را در حضور مولکول های MHC-l دارند ولی تاکنون نقش سلول های گــروه 3 و 4 بخوبی مشخص نشده است ولی به نظر می رسد در شرایط خاص آزمایشگاهی سلول های گروه یک (CD4+ , CD 8- ) می توانند به سلول های گروه 3  یعنی (+CD4+ , CD8 ) تبدیل شوند و با آنتی ژن های متصل به هر دو نوع مولکول MHC-l, ll واکنش نشان داده و باعث تسهیل پاسخ ایمنی شوند. همچنین اکثریت سلول های T گروههای 1و 2و 3 از نوع لنفوسیت های TCR-2 یا (  ( می باشند ولی سلول های گروه (4) (-CD4- , CD8 )معمولاً از نوع TCR-1 یا () بوده و با وجود اینکه آنتی ژن های هدف این سلول ها هنوز بخوبی شناسایی نشده اند ولیکن مشخص گردیده که این سلول ها پس از فعال شدن اقدام به تولید IL-2,4 و IFN- می نماید  .

  • اغلب سلول های T مولکول های کمک تحریکی چون CD28 و CD40L و CD45 را عرضه می کنند . CD28 رستپور کمک محرک مولکول -1 B7 و CTL-4 رسپتور بازدارنده تحریک B7-1,2 می باشد و CD40L مولکول کمک محرک CD40 در سطح سلول های B می باشند . CD45 یک مولکول مخابره کننده پیام است .
  • در مراجع اخیر محققین معتقدند که مولکول CD28 با اتصال به مولکول های B7-1 و B7-2 باعث فعال شدن سلول T شده و سلول های T بی تجربه و تازه بالغ را فعال می کند ولی مولکول CTLA-4 بر سطح سلول های T فعال بیان شده و با اتصال به مولکول های B7-1 و B7-2 باعث مهار شدن و غیر فعال شدن سلول T می گردد .

طبقه بندی سلول های  Th یا( T(CD4+  منحصر به مولکول MHC-II و سلول های TC یا T(CD8+) منحصر به مولکول MHC-l یک تقسیم بندی مطلق نیست بلکه برخی سلول های th می توانند به عنوان سلول های کشنده عمل کنند و همچنین برخی سلول های TC نیز می توانند مانند سلول های th سیتوکین ترشح نموده و فعالیت های کمکی و القایی انجام دهند .

* سلول های T خاطره ای نسبت به سلول های T دست نخورده (با آنتی ژن برخورده نکرده ) میزان بیشتری مولکول های چسبندگی مانند (اینتگرین ها و CD44 ) را بروز می دهند که باعث افزایش مهاجرت سلول های خاطره ای به محل های عفونت در بدن می گردند. همچنین سلول های T دست نخورده ، مولکول سطحی سلولی بنام CD45 را در سطح خود دارند که یک قطعه بنام اگزون A داشته و بنام CD45RA+ نامیده می شود و وزن آن KD 200  است .(RestriCted A). ولی در سلول های خاطره ای و فعال شده اگزون A در اثر Splicing حذف شده و وزن آن 180KD بوده و به صورت ایزوفرم CD45RO+ نامیده می شود .

* نکته )چه در مورد سلول های B وچه در مورد سلول های T بیش از دهها مارکر و گیرنده در سطح این سلول ها وجود دارند که در این قسمت به آنها پرداخته نشده است ).

 

سلول های کشنده طبیعی (NK-Cell)

سومین نوع مهم لنفوسیت ها فاقد شاخص لنفوسیتی B,T بوده و آنها را سلول های NonB ,Nont-Lymphocyte یا سلول های خنثی[44]  می نامیدند اکنون مشخص شده که بیشتر این سلول ها ، لنفوسیت های بزرگ با گرانولهای سیتوپلاسمی فراوان می باشند وبدون تحریک بارز آنتی ژنی می توانند بسیاری از سلول های آلوده به ویروس و تومور و سلول های سرطانی را تخریب نمایند .از اینرو بنام سلول های کشنده طبیعی [45] نامیده می شوند و بخاطر وضعیت خاص مورفولوژیک آن بنام (LGL) [46] نیز نامیده می شوند . این سلول ها گرانولار بوده و فاقد توانایی فاگوسیتیک هستند و حدود 15-5 درصد از لنفوسیت های خون یا طحال را تشکیل را تشکیل می دهند . سلول های پیش ساز آنها ناشناخته بوده و به عنوان آنتی ژن های تمایزی دارای مارکری CD16,CD56 می باشند . البته عدم حضور مارکر CD3 در تعیین قطعی این سلول ها حائز اهمیت است .

گیرنده FC بر روی این سلول حضور داشته و به همین  علت این سلول ها می توانند در فعالیت سیتوتوکسی سیتی وابسته به آنتی بادی که بنام ADCC نامیده می شود شرکت نمایند[47] . چرا که سلول های آلوده به ویروس یا سلوهای توموری می توانند آنتی ژن های ویروس یا تومورال خود را درسطح خود بروز داده و علیه آنها آنتی بادی تولید شود . حال با اتصال Ab به آنتی ژن ها و آزاد ماندن FC آنتی بادی و حضور FCR در سطح این سلول ها ، می توانند از طریق FCR به FC آنتی بادی متصل به سلول ویروسی یا توموری متصل شده و با ترشحات سمی یا القا پیام مرگ سلولی ، سلول آلوده را از بین ببرد .

* عملکرد دیگری برای شناسایی سلول های ویروسی و تومورال توسط NK-Cell شناخته شده است بدین ترتیب که عده ای معتقدند که فراورده های ژن های MHC-I انسانی (بخصوص HLA-C) پس از واکنش با گیرنده های NK سبب مهار فعالیت آن می گردد در صورتیکه سلولی به ویروس یا تومور مبتلا شده باشد عملاً از میزان بروز و تظاهر ملکول HLA-C در سطح خود کاهش داده و همین کاهش بیان مولکول HLA-C می تواند به عنوان نشانه ای از تغییر سلامت سلول ، سلول های NK را متوجه آن نماید . بنابراین سلول های NK با مشاهده کاهش بیان این مولکول متوجه وضعیت غیر طبیعی آن شده و علیه آن واکنش می کنند .

در سطح سلول NK برای IL-2 نیز گیرنده وجود داشته و این سلول می تواند در اثر تحریک با IL-2 بشدت فعال شده و تبدیل به سلوهای کشنده فعال بر اثر لنفوکین یا Cell  (LAK) [48]  گردد . لازم به ذکر است که تقریباًنیمی از سلوهای NK در انسان دارای مارکر CD2 (مانند لنفوسیت T) می باشند و در حضور گلبول های قرمز گوسفند می توانند (Rosset) تشکیل می دهند .

غیر از سلول های مذکور دستجات متعدد و متفاوت دیگری از سلول های سیستم ایمنی وجود دارند که بنابر حفظ سر فصل درسی از ذکر آنها خودداری گردیده است . مثلاً دسته جدیدی از لنفوسیت ها بنام سلول های (NK1-T) شناخته شده اند که هم دارای ویژگی سلول ها T و هم NK هستند . این سلول ها مانند سلول های T دارای TCR بوده و بر خلاف سایر سلول های T این رستپور می تواند با مولکول های شبه MHC (CD1) واکنش دهد . همچنین این سلول ها دارای مقادیر مختلفی CD16 و CD56 و سایر رستپورهای موجود در NK هستند و قادرند سلول های هدف را نابود نمایند . برخی از سلول های (NK1-T) و مقادیر زیادی سیتوکین مورد نیاز برای تولید آنتی بادی ، بروز التهاب و بسط و توسعه سلول های TC تولید می نمایند .

 

فعال شدن سلول های T B , 

این سلول ها پس از اتصال به آنتی ژن های اختصاصی فعال می گردند (سلول T بواسطه تماس با پپتیدآنتی ژنی متصل به MHC و سلول B با اتصال به آنتی ژن های آزاد ) اما عموماً تماس با Ag اولین پیام جهت فعالیت بوده و فاکتورهای کمک تحریکی به عنوان دومین پیام فعال کردن لازمست که دخالت مولکول های سطحی نامیده می شود . در آزمایشگاه جهت فعالیت این سلول ها از موادی مانند Ag  های اختصاصی ، آنتی بادی های مونوکلونال علیه [TCR-CD3] یا علیه CD2  و بخصوص از لکتین ها  استفاده می شود . لکتین ها پروتئین های متصل شوند به کربوهیدرات ها هستند که از گیاهان و باکتری ها منشا گرفته و بعضی از آنها قادرند لنفوسیت ها را با اتصال متقاطع BCR یا TCR ها فعال کنند و سبب تقسیم میتوز در آنها گردند (از اینرو میتوژن Mitogen) نامیده می شوند و از انواع این میتوژن ها می توان به( PHAیا فیتوهما گلوتینین )( Con-A = کونکاوالین A) که سلول های T انسان و موش را تحریک می کنند و LPS) لیپوپلی ساکارید ) که سلول های B موش را تحریک می کند و یا (میتوژن پوکوید Pokeweed) (PWM) که هر دو نوع سلول های T و B را در انسان تحریک می کند نام برد .

واکنش لنفوسیت های غیر فعال با یک آنتی ژن باعث یکسری وقایع اولیه بیوشیمیایی می شود که منجر به تولید (پیامبران ثانویه ) در داخل سلول T یا B می گردند و این پیامبران ثانویه باعث تغییراتی در سطح DNA سلول می شوند . در هر دوی این سلول ها بطور خلاصه با تحریک آنتی ژنی ، تحریک متابولیسم فسفاتیدیل اینوزیتول بکار می افتد . این واکنش باعث تولید دو پیامبر ثانویه ، یعنی اینوزیتول 1و 4و 5 تری فسفات (IP3) و دی آسیل گلیسرول (DAG) می گردد . IP3 باعث آزاد شدن Ca+2 از منابع داخلی شده و DAG پروتئین کیناز C را فعال می کند . این آنزیم همراه با سایر کینازها ، تعدادی از مولکول های سطحی را فسفوریله کرده و باعث فعالیت ژن های بخصوصی می شوند . پس از زمان کوتاهی که از درگیری لنفوسیت با Ag می گذرد ، تعدادی از مولکول های سطحی مربوط به فعالیت ظاهر می شوند و واکنش مولکول های اخیر با لیگاندهای خود باعث تزاید ، تکثیر و بلوغ لنفوسیت ها می گردد .

 

 

[1] . omentum

[2] . Pleuripotential Steem Cell

[3] . Colony  Forming Unite –Spleen

[4] . Heamopoetic  Steem Cell

[5] . Yolk Sac

[6] . fetal Liver

[7] . Progenitor

[8] . Multipotential  Lymphiod .S.C

[9] . Common Lymphiod Progenitor

[10] . Multipotential Myeloid .S.C

[11] . Common Myeloid Progenitor

[12] . Polymorphonuclear Cells

[13] . Adherence

[14] . Ingestion

[15] . Digestion

[16] . Colony  Stimulating  Factor

[17] . Major Basic Protein

[18] . MAST- Cell

[19] . Mononuclear  System

[20] . Epitheloid Cells

[21] . Multinuclear  Giant  Cells

[22]. Macrophage  Inhibiting Factor

[23] . Denderitic Cells

[24].  Interdigitating Denderitic Cells

[25] . VeILed Cells

[26] . Follicular Denderitic Cells

[27] . Bone Marrow

[28] . Bursa Fabricius

[29] . Marker

[30] . Lineage  Marker

[31] . Maturation.Marker

[32] . Activation Marker

[33] . Cluster  of  Differentiation , Designatiom

[34] . Clonal  Anergy

[35] . Rosette

[36] . T-Helper

[37] . T-Cytotoxic

[38] . Cytokine

[39] . T-Cell Receptor

[40] . Suppressor

[41] . Apopotosis

[42] . Rosset

[43] . Immature

[44] . Null Cell

[45] . Natural  KILler

[46] . Large  Granular  Lymphocyte

[47] . Antibody  Dependent  Cytotoxity Cell

 

 ♦♦♦ در صورت داشتن هرگونه سوال در مورد این موضوع برای ما نظر بگذارید (در پایین همین صفحه). در اسرع وقت به تمامی سوالات شما توسط کارشناس مربوطه پاسخ داده خواهد شد. با تشکر ♦♦♦

مطالب تصادفی:

[48] . LymphoKine  Activated  KILler  Cell

کانال تلگرامی بیوتکنولوژی و زیست شناسی اینستاگرام بیوتکنولوژی, bio1 ریسرچ گیت گوگل اسکولار بیوتکنولوژی لینکدین بیوتکنولوژی
تمام حقوق این سایت متعلق به گروه bio1 به سرپرستی پوریا غلامی تیلکو می باشد . نقل مطالب متمم بدون ذکر منبع، تخلف محسوب شده و متخلفین بر اساس قوانین جاری کشور مورد پیگرد قانونی قرار می گیرند.

جستجو