هورمون شناسی -فیزیولوژی غدد

مطالب مشابه: 

• فیزیولوژی غدد درون ریز
• فیزیولوژی اعصاب
• سیستم گردش خون -اناتومی قلب
• دستگاه کناری و هیپوتالاموس
• تعريف ماهي| کاملترین درسنامه فیزیولوژی ماهی ها | تاریخچه، تولید مثل ، فیزیولوژی و....
• آشنایی با هورمون های گوارشی در بدن انسان

 

 تاریخچه

 هورمون یک کلمه یونانی به معنای "عاملی که می تواند چیزی را به جلو هل دهد."

  در تعریف، هورمون ها مواد شیمیایی هستند که از یک سلول ترشح و به سلول هدف(که در نزدیکی آن یا دوردست آن قراردارد) می رسند، و باعث ایجاد پاسخ در سلول و بافت هدف میگردد.

  نخستین بار، ارسطو بیان کرد: از گنادهای جنسی موادشیمیایی آزاد می شوند که می توانند برروی فعالیت های جنسی و رفتار فرد اثر بگذارند. این فرضیه همچنان باقی ماند تا این که که بیولوژیستها در سال 1850 (برت هولد و همکارانش) در این زمینه آزمایشی را انجام دادند: آن ها گناد های تستیسی را به خروس هایی که تاج سر نداشتند پیوند زدند و مشاهده کردند که تاج سر آن ها شروع به رشد کرد و درکنار آن رفتارهای آنها نیز تغییرکرد.

 در سال 1900 استارلینگ و همکارانش مشاهده کردند که اگر یک ماده اسیدی وارد دئودنوم شود، هورمونی به نام سکرتین از سلول های جدار دوازدهه آزادمی شود و باعث افزایش ترشحات قلیایی پانکراس به دئودئوم، و خنثی شدن اسید معده می شود. آنها اولین بار کلمه هورمون را برای سکرتین بکار بردند

چند سال بعد آقای لانگرهانس، جزایرلانگرهانس را کشف کرد..

  نخستین بار در سال 1922 دکتر بانتینگ و دکتر بست انسولینی را که از سلول های β جداکرده بودند به شخصی که در کمای اسیدوز ناشی از دیابت رفته بود تزریق کردند و آن شخص نجات پیداکرد.

در سال 1995، آقای پی یرس گفت: سلول هایβ منشا اکتودرمی(عصبی) دارند و شواهدی را هم ارائه داد که تاکنون رد نشده است، ولی برخی از دانشمندان هنوز معتقدند سلول هایβ منشا اندودرمی دارند.

غلظت هورمون ها درخون:

  بیشتر هورمون ها درخون به مقادیر بسیاراندکی وجوددارند، غلظت برخی از آن ها به کمی یک پیکوگرم در میلی لیتر است و همچنین پس از آزادشدن، فقط چندثانیه درگردش خون باقی می مانند، بنابراین اندازه گیری غلظت آن ها با استفاده از ابزارهای شیمیایی معمول سخت است. یک روش بسیار دقیق که نزدیک به 30-40سال پیش ابداع شد، انقلابی در اندازه گیری هورمون ها، پیش سازها و محصولات متابولیکی آن ها به وجوداورد. این روش  “Radioimmunoassay”  نام دارد. امروزه روش الیزا رایج ترین  روش اندازه گیری هورمون می باشد

 و تاکنون، با پیشرفت های علمی اخیر، هورمون های بیشتری شناخته شده اند. ازجمله:

• هورمن لپتین که از بافت چربی آزادمی شود، برروی هسته های Ventromedialهیپوتالاموس(مراکز سیری) اثرمی گذارد و باعث تنظیم رژیم غذایی و نهایتا جلوگیری از چاقی می شود.

• هورمون گرلین، که هورمون اشتها آور است و به طورعمده از دستگاه گوارش آزاد می شود.

• آخرین یافته ها در زمینه غدد، درباره هورمونی به نام Klotho یا Clotho(هورمون جوانی) است.

 

 

سیستم اندوکرین و سیستم عصبی:

  وظیفه سیستم عصبی مرکزی و محیطی، کنترل اعمال حرکتی و وظیفه سیستم اندوکرین، کنترل اعمال متابولیک است.

شواهد دال بر منشاء جنینی سیستم اندوکرین و سیستم عصبی:

  بسیاری از محققین براین باورند که این دو سیستم منشاجنینی یکسانی دارند و شواهدی هم دراین زمینه وجود دارد از جمله:

1. 1. سلول های عصبی دارای RMP (پتانسیل استراحت غشا) هستند و در آن ها پتانسیل عمل تولیدمی شود، سلول های اندوکرین نیز این ویژگی را دارند.

2. درهردو سیستم، نوروترنسمیتر ها و یا هورمون ها( مثل پپتیدها و اپی نفرین در داخل وزیکول هایی ذخیره می شوند.

3. درهردو سیستم، نوروترانسمیتر ها یا هورمون با افزایش کلسیم داخل سلولی عامل اگزوسیتوز وزیکولها، و ترشح مواد میباشد.

  اما نه، دربدن پستانداردان، یک بخش "عصبیِ درون ریز" به نام هیپوتالاموس وجود دارد که هماهنگ کننده بین کلیه سیگنال های ورودی از محیط خارج و از محیط داخل بدن با سیستم غدد درون ریز میباشد. همه سیگنالهای حسی که از گوش، چشم، و سراسر بدن و اندامها به مغز میرسد، بخشی از آن به هیپوتالاموس نیز میرسد. مثلا درهنگام تصادف، و خونریزی چند پاسخ عصبی- هورمونی مانع از مرگ فوری میگردد اولا با افت فشار خون مراکز عصبی تنگ کننده رگی و سمپاتیک درمدولا تحریک شده، و با افزایش قدرت قلبی و تنگ کردن عروق محیطی، مانع از افت فوری فشار خون میگردند (تا اورزانس برسه). ثانیا گیرنده های های درد تحریک شده، و سیگنال های درد به مراکزدرد در مدولا، و ساقه مغز می رسد، درکنارآن بخشی از سیگنال های مربوطه به هیپوتالاموس می رود و منجر به تحریک نرونهایی که دارای هورمون های آزادکننده کورتیکوتروپین(CRH) هستند می شود، به دنبال آن CRH از هیپوتلاموس آزاد، و بر هیپوفیز اثر میگذارد و باعث ترشح هورمون آدنوکورتیکوتروپین(ACTH) از هیپوفیز شده، که بعد ACTH  باعث ترشح کورتیزول از بخش قشری فوق کلیه میشود. کورتیزول ضد درد و ضد التهاب بوده، و باعث کاهش خروج خون از مویرگها به فضای بین بافتی، کاهش ادم و متورم شدن ناحیه ضربه خورده می شود. در اورژانس به محض ورود یک شخص تصادفی، یک کورتیزول بسیارقوی به نام "دگزامتازون" تزریق می کنند.

مثال دیگر از ارتباط سیستم عصبی- درون ریز: درهنگام جنگ و گریز، در هنگام دیدن و فرار از حیوان درنده یا شنیدن صدای غرش، ، یا فرار از ریزش کوه، زمین لرزه، و.... ما اراده نمی کنیم که میزان خون رسانی به ماهیچه های اندام های تحتانی زیادشود، بلکه این یک ارتباط عصبی-اندوکرینی است که توسط هیپوتالاموس هماهنگ می شود. چون بدنبال استرس، ترس (و یا ورزش)، پیامهای مختلفی از گیرنده های حواس ویژه(بینایی، شنوایی و...) یا گیرنده های حس ارتعاش در اندامها (در هنگام زمین لرزه) به قشر حسی مغز، و بخشی از آن به هیپوتالاموس رسیده،و هیپوتالاموس باعث  تحریک مرکز محرکه عروقی و سیستم سمپاتیک میگردد که بدنبال آن  سیستم قلبی عروقی تحت اثر قرار میگیرند. با تحریک سمپاتیک، از بخش مرکزی فوق کلیه، آدرنالین یا اپی نفرین (90%) و  کمی نوراپینفرین ریلیز میگردد، که اپی نفرین از طریق خون به عروق ماهیچه های اسکلتی، کرونر قلبی، عروق مغزی میرسد و به گیرنده بتا-دو آدرنرژیکی بر روی این عروق باند شده،و با کاهش کلسیم داخل سلول عضلانی باعث باز شدن این عروق و افزایش خونرسانی میگردد. بعلاوه اپی نفرین از طریق خون به مجاری تنفسی رسیده، به گیرنده بتا-دو آدرنرژیکی عضلات صاف باند شده، و باعث شل شدن عضلات مجاری تنفسی در حین فرار یا ورزش، و افزایش تهویه میگردد.

انواع ترشحات هورمونی:

شکل 1

  هورمون ها بعد از ترشح از 6 طریق  به بافت هدف پیام رسانی میکنند، که در شکل (ش). 1 نشان داده شده است:

1. 1. :Endocrine Signalingرایجترین نوع پیام رسانی هورمونی از نوع ترشحات درون ریز یا اندوکرین است. در این نوع پیام رسانی هورمون هایی که از غدد تخصصی بدن ترشح میشوند، وارد گردش خون شده و از اینراه خود را به سلول های هدف (Target Cell)می رسانند( همه هورمونهای ترشح شده از غدد محیطی،و هیپوفیز از این نوعند).
2. Neuroendocrine Signaling: ترشحات بخش مرکزی فوق کلیه و هیپوتالاموس از این راه است در این نوع ترشحات هورمون ها از نرونها آزاد، و وارد گردش خون شده و از اینراه خود را به سلول های هدف (Target Cell)می رسانند.
3. Paracrine Signaling : در این نوع ترشح سلول ها نزدیک یکدیگر قرار دارند و ترشحات هورمونی روی سلول های مجاور اثر می گذارند. بارزترین نوع این ترشحات در سلول های جزایر لانگرهانس(α، β، δ ، pp)مشاهده می شود .. مثلا انسولینی که از سلول های βآزاد می شود روی سلول هایα اثر مهاری دارد یا گلوکاگونی که از سلول هایα آزاد می شود روی سلول هایβاثر تحریکی می گذارد(* نکته: تقریبا همه هورمونهای ترشح شده از غدد محیطی باعث افزایش ترشح انسولین میشوند).
4. 4. Autocrine Signaling:در این نوع ترشح هورمون پس از آزاد شدن از یک سلول روی همان سلول اثر گذاشته و ترشح آن را تقویت یا مهار می کند.

  داروهای ضدافسردگی بنام  SSRI (Secretion Serotonin Reuptake Inhibitors) مانند سرترالین، مانع از بازجذب سرتونین به داخل سلول مترشحه ی آن می شوند درنتیجه میزان سرتونین در خون بالا میرود. بدنبال آن سروتونین باعث افزایش تحریک پذیری نرونهای مغزی شده، شخص فعالتر شده، و خلق شخص از افسردگی خارج می شود.

5. 5. Neural Signaling : ترشحات نروترانسمیترها از انتهای اکسونها از این نوع است است. هورمون ها از انتهای آکسونی آزاد شده، به روی گیرنده های خود در نورون پس سیناپسی اثر می گذارند.

6.Cytokines : این هورمون ها پپتیدها (یا سیتوکینهایی) هستند که از سلولهای مختلف ریلیز میگردند. مثل ترشح اینترلوکین6( IL-6 ) از T-helper cells، لپتین (و پپتیدWNT) از بافت چربی، پرولاکتین (از سلولهای لاکتوتروپ هیپوفیز)  Growth Hormone  یا  GH(از سلولهای سوماتوتروپ هیپوفیز) ، و فاکتور نکروز دهنده تومور αTNF, . (به سیتوکین ها، هورمونهای شبه سیتوکاینی نیز میگویند، چون گیرنده آنها مشابه یکدیگرند).

انواع هورمون ها:

شکل 2

 

  

 

سه دسته کلی از هورمون ها وجوددارد:

1. پروتئین ها و پلی پپتیدها

   : شامل هورمون های ترشح شده از هیپوفیز قدامی و خلفی،پانکراس(انسولین و گلوکاگون)،غده ی پاراتیروئید(هورمون پاراتیروئید)و...می باشد.

 اکثر هورمون هایی که از سیستم اندوکرین آزاد میشوند از این نوعند (بغیر از استروئیدهای غدد فوق کلیه و جنسی و هورمونهای تیروئیدی). تفاوت این هورمون ها در تعداد اسید های آمینه است.کوچک ترین هورمون پپتیدی ،هورمون آزادکننده ی تیروتروپین(TRH)است که 3 اسیدامینه دارد.

  سنتز هورمون های پروتئینی مثل خود پروتئین ها است. یعنی پس از ترجمه mRNA ژن پروتئین مربوطه در ریبوزمهای شبکه اندوپلاسمی زبر RER، این پروتیئنها به شکل اولیه Pre Pro Protein در  RER سنتز می شوند، سپس در همان RER بخش Pre آن برداشته میشود و بعد به شکل Pro Hormone به دستگاه گلژی(واحد کنترل کیفی)وارد و در آنجا دچار تغییراتی مثل گلیکوزیلاسیون(تحت اثر آنزیم گلیکوزیل ترانسفراز) می شوند. سپس پری هورمون به هورمون تبدیل شده و بصورت  وزیکول هایی از دستگاه گلژی خارج و در سیتوپلاسم ذخیره می شوند و هر گاه در اثر سیگنال مناسب سطح Ca⁺⁺ داخل سلولی  در سطح داخل سلولی افزایش یابد، وزیکولها محتویات خود را به داخل گردش خون آزاد میکنند.

 

 

شکل 3

2. استروئیدهای مترشحه از قشر فوق کلیه(کورتیزول و آلدسترون)،تخمدان ها(استروژن و پروژسترون) و بیضه ها(تستسترون):

 مولکول مادر اولیه همه این هورمونها به نام سیکلوپنتانوپرهیدروفنانترن است، که تبدیل به کلسترول میگردد. با اضافه شدن یک شاخه ی الکلی،کربوکسیل و...به  کربنهای مختلف "کلسترول"  هورمون های مختلف استروئیدی سنتز میگردد. ذخیره  این هورمونها در غدد فوق کلیه و گنادهای کم است(چون جنسشان چربی است، بلافاصله پس از سنتز شدن از غشای فسفو لیپیدی عبور و وارد گردش خون می شوند). کلسترول لازمه برای سنتز استروئیدها یا از LDL موجود در خون وارد این سلولها میگردد  یا کلسترول بشکل استریفه شده در این بافتها بشکل ذرات چربی ذخیره میگردد، ولی هرگاه سیگنالی به سلولهای این غدد اندوکرین برسد سریعا سنتز شده و در بافت هدف پاسخ مناسب می شوند. مثلا هر گاه فشار خون کاهش یابد، سیستم رنین- آنژیوتانسین دو فعال شده، و آلدوسترون در فوق کلیه سنتز، و 45 دقیقه بعد، آلدوسترون در سلولهای مجاری جمع کننده قشری کلیوی، باعث رونویسی از ژن پروتئین پمپ سدیم- پتاسیم، و سنتز آن شده، و با فعال شدن این پمپ، بازجذب آب و سدیم از مجاری کلیوی به داخل خون افزایش مییابد. 

3. 3. هورمون های آمینی که از تیروئید((T4 ,T3و مدولای فوق کلیه (اپی نفرین و نور اپی نفرین)ترشح می شوند.

   این هورمون ها از تیروزین مشتق شده و به وسیله ی آنزیم های سیتوپلاسمی ساخته می شوند.کاتکولامین های بخش مرکزی فوق کلیه همانند هورمون های پروتئینی در داخل وزیکول هایی ذخیره می شوند. هورمون های تیروزینی تیروئیدی در داخل گلیکوپروتئینهای  بزرگ به نام تیروگلوبولین ذخیره میشوند. بیشترین ذخایر هورمونی بدن را این هورمونها به خصوص  به خود اختصاص داده اند.

• هورمون های استروئیدی و تیروزینی (آمینی) را بشناسیم مابقی پپتیدی اند.
• هیچ هورمون پلی ساکاریدی یا اسید نوکلئیکی شناخته نشده است.

هورمون های غدد درون ریز در محور هیپوتالاموس- هیپوفیز-غدد محیطی:

1- هورمون های مترشحه از هیپوفیز: هیپوفیز دارای دوقسمت قدامی(ادنوهیپوفیز)و خلفی(نوروهیپوفیز)است.

Anterior Pituitary:

                 1: (GH) Growth Hormone :هورمون رشد

2. Thyroid- Stimulating Hormone(TSH): هورمون محرک تیروئید

3. Adernocorticotrophin Hormone(ACTH): هورمون محرکه قشر فوق کلیه

4. 4. Prolactin:یا لاکتوژن یا لاکتوتروپین
   5- Gonadotropins

 

 Follicle- Stimulating Hormone(FSH): هورمون محرک فولیکولی

. Luteinizing Hormone(LH): هورمون مولّد جسم زرد

Posterior Pitutiary:  یا نوروهیپوفیز:

1. Oxytocin: درهنگام زایمان و شیردهی ترشح می شود.

2. Antidiuretic Hormone(ADH) هورمون ضدادراری یا وازوپرسین.

2-هورمون های مترشحه از هیپوتالاموس:

این هورمونها پس از ازاد شدن ترشح هورمون های هیپوفیزی را افزایش میدهند(بجز دو مورد، سوماتوستاتین و دپامین).

1. Growth Hormone Released Hormone(GHRH): هورمون آزادکننده هورمون رشد

2. Thyrotropin Released Hormone(TRH): هورمون آزادکننده تیروتروپین که نام دیگر آن هورمون محرکه تیروئیدی است. .

3. Corticotropin Released Hormone(CRH): هورمون آزادکننده کورتیکوتروپین

 

شکل 4

4. (GnRH) Gonadotropin Hormone Released Hormone: هورمون آزادکننده گونادوتروپین.

5. GH Inhibitory Hormon(GHIH): هورمون مهارکننده ترشح GH یا سوماتواستاتین، (کارش مهاری است).

6. Prolactine Inhibitor Factor(PIF): فاکتور مهارکننده ترشح پرولاکتین( که این فاکتور، بنام دوپامین میباشد).

*با قطع ساقه هیپوفیز ترشح لاکتوتروپین زیاد میگردد.

3- ترشح هورمون ها از دیگر غدد درون ریز محیطی شامل موارد زیر میباشد:

*از غده تیروئید: Thyroxine(T4) و 2.  Triiodothyronine (T3)ترشح میگردد.

*از غدد فوق کلیوی:

 از  بخش قشری آن :آلدسترون-کورتیزول-اندروژنها(هورمون های استروئیدی) ترشح میگردد.

  از بخش مرکزی آن :اپی نفرین-نور اپی نفرین(هورمون های آمینی) ترشح میگردد.

 

 

*هورمون هایی که از گنادهای جنسی ازاد می شوند:

  از بیضه:تستسترون و (دیگر آندروژنهای مردانه). تخمدان:استروژنها (استرادیول، و...) و پروژسترون ترشح میگردد.

این ها همگی هورمون های محور هیپوتالاموس← هیپوفیز←غدد محیطی هستند، ولی به جز اینها  غدد مهم درون ریز دیگری  نیز داریم. مهمترین آنها جزایر پانکراس که 4نوع سلول (α، β، δ ، pp) دارد.

(α← گلوکاگون،. β←انسولین، δ←سوماتوستاتین، pp←پلی پپتید پانکراسی تولید می کند.). –

غدد پاراتیروئیدی، هورمون پاراتورمون ترشح میکنند(اثر اصلی، حفظ غلظت کلسیم آزاد خون). و سلولهای پارافولیکولار تیروئید، کلسی تونین ترشح میکنند.

بعلاوه از دستگاه گوارش گاسترین، سکرتین، cck، پپتید مهاری معدی(Gastro inhibitory peptide ) یا  GIP ، آزاد میگردند.

*همه هورمونهای گوارشی ترشح انسولین را بالا میبرند، بخصوص GIP.   

شکل 5

 

• در زمان بارداری هورمون HCG ( Human chorionic gonadotropin) از جفت ترشح میشود و طبیعتا ترشح موقتی دارد.
• هورمون ویتامین D فعال (1و25 دی هیدروکسی کله کلسیفرول): در کلیه توسط هورمون پاراتیروئید(PTH)فعال میشود. هرگاه ⁺⁺Caخون کم شود ← ↑PTH ← ↑سنتز 1و25دی هیدرو کله کلسیفرول. ← افزایش⁺⁺Caخون.
• از قلب هورمون پپتید ناتریورتیک دهلیزی(ANP)آزاد می شود.

انواع هورمون ها(از نظر حلالیت در خون)

  به طور کلی از لحاظ حلالیت در خون، 2 نوع هورمون در بدن داریم:

1. هورمون های هیدروفیل:هورمون های پپتیدی های و کاتکولامین بخش مرکزی فوق کلیه( مثل اپینفرین).

2. هورمون های لیپوفیل:شامل هورمون های تیروئیدی، جنسی بخش قشری فوق کلیه.

  این دو دسته هورمون در بخش هایی باهم تفاوت هایی دارند،ازجمله:

شکل 6

• انتقال درخون:هورمون های هیدروفیل(پپتیدها و کاتکولامین ها)در مایع پلاسما حل و در خون حمل می شوند. سپس به بیرون از مویرگ ها و مایع میان بافتی منتشر می شوند تا به سلول های هدف برسند. (بطور استثنا پپتیدهایی مثل GH یا IGF-1، فاکتور رشد شبه انسولینی نیز به حاملها باند میگردند). برعکس، حمل هورمون های لیپوفیل(هورمون های استروئیدی و تیروئیدی)در محیط آب یا پلاسما به تنهایی انجام نمی شود،. بلکه برای انتقال به یک حامل نیاز دارند. نام حامل هریک از این هورمون ها را در فصل های مربوطه می خوانیم.گلوبولین ها حامل اصلی کورتیزول و تیروکسین اند و با توجه به هورمونی که حمل می کنند ،نام گذاری می شوند. برای مثال به گلوبولین حامل کورتیزول، ترانس کورتین یاCBG (Cortisol Binding Globulin ) می گویند.(یا Thyroxin Binding Globolin (گلوبولین باند شونده به تیروکسین: TBG) میگویند (ش 6 و 7). سایر حاملهای هورمونها و داروهای لیپوفیلی شامل آلبومین، پره آلبومین (ترانس تیرتین) و... میباشد که همگی در کبد سنتز میگردند. پس بیماریهای کبدی بطور غیرمستقیم عملکرد هورمونها را تحت تاثیر میگذارد.

بطور کلی، گلوبولینها پیوند بیوشیمیایی محکمتری با هورمونها ایجاد میکنند، و هر هورمون یا دارویی که به گلوبولین ها متصل گردد،  نیمه عمر بیشتری دارد. برای مثال: کورتیزول 95درصد با CBG،1درصد با آلبومین ومقدارکمی هم با پره آلبومین و ترانس آلبومین ،حمل می شود و نیمه عمر آن 90دقیقه است. درمقابل 55 درصد آلدوسترون باABG (Aldosteron  B G) حمل شده و نیمی از آن با  پیوند ضعیفتری به آلبومین و .. باند میگردد. از  اینرو  نیمه عمر آن 20دقیقه می باشد.

نقش دیگر پروتئین های حامل:

همیشه یک مقدار پایه ای یا یک سطح فیزیولوژیکی از ترشحات هورمونی بداخل خون وجود دارد، و از اینرو همیشه مقداری هورمون  به فرم آزاد در گردش خون و مایع خارج سلولی وجود دارد. این هورمون آزاد ( خواه پپتیدی، خواه لیپوفیلی) است که میتواند به گیرنده خود در سلول هدف بچسبد و اثرکردهای فیزیولوژیک ایجاد میکند. پروتئین حامل (و هورمونهایی که به آن متصل میگردند)، یک منبع موقت برای هورمون به حساب می آیند، و از تغییرات ناگهانی هورمون در سطح خون جلوگیری می کند. در واقع با مصرف فرم آزاد هورمون، مقداری هورمون از حامل جدا شده و به فرم آزاد تبدیل می شود و  جایگزین فرم آزاد هورمون میگردد:

توضیح: به تعادل مقابل توجه کنید:                          هورمون آزاد+حامل                  هورمون باند شده به حامل

برهم کنش (تعامل) بین هورمون و حامل آن یک تعادل دینامیک بوده، و از طریق انجام تنظیمات لازم از تظاهر بالینی (کلینیکی) افزایش یا کاهش در میزان هورمون جلوگیری می کند. اگر هر لحظه، مقدار هورمون آزاد در خون کاهش یابد، تعادل به راست جابه جا شده و تعدادی از هورمون ها از حامل جدا می شوند و نتیجه آن که مقدار هورمون آزاد در خون تقریباٌ لحظه به لحظه ثابت و یکنواخت است. در حاملگی سنتز CBG افزایش می یابد، در نتیجه میزان کورتیزول آزاد در خون کاهش می یابد، که در نتیجه اثر خودتنظیمی منفی کورتیزول منجر به افزایش سنتز CRH و ACTH، و در نتیجه افزایش سنتز کورتیزول از فوق کلیه میگردد. و  این مکانیسم فیدبکی سطح کورتیزول به حالت اول بازگردانده، و از کاهش سطح کورتیزول جلوگیری میکند.

توجه کنید که نیمه عمر هر هورمونی ثابت است( و زمان باندینگ هر هورمون لیپوفیل به پروتئین حامل، ثابت است). پس هرگاه در سلول هدف نیاز به هورمون زیاد باشد، با افزایش ترشح هورمون از غدد مربوطه، این هورمونها به پروتینهای حامل سنتز شده در کبد باند شده و در نهایت، میزان رهایش هورمون آزاد برای اثرگذاری بر روی سلول هدف بیشتر میگردد. بعنوان مثال هر گاه میزان ترشح کورتیزل (در استرس و...) یا تیروکسین (در فصل سرما...) افزایش یابد، سنتز پروتئینهای حامل در کبد بالا میرود و هورمونها به این حاملهای افزایش یافته باند شده، و بدنبال آن سطح رهایش هورمون آزاد نیز در خون بالا میرود، و اثر هورمونهای آزاد بر سلولهای هدف افزایش می یابد.

2. نیمه عمر:هورمون ها و داروهای لیپوفیل چون به یک پروتئین حامل باند می شوند، نسبت به هورمون های هیدروفیل نیمه عمرشان بیشتر است. همانطور که ذکر شد اتصال هورمون به حامل خود نیمه عمر آن را افزایش میدهد. نیمه عمر هر هورمونی با دفع آن ازگردش خون (که به آن کلیرانس متابولیکی نیز میگویند) رابطه معکوس دارد.

دواثر پروتئین های حامل هورمون های استروئیدی و تیروئیدی:

1. تنظیم کننده غلظت ناچیز هورمون ها درخون.
2. آهسته نمودن کلیرانس آن ها از خون.
3. نوع تجویز هورمون ها: هورمون های لیپوفیلی مثل لئوتروکسین قابل تجویزند .ولی هورمون های هیدروفیلی مثل انسولین شکل خوراکی تجویز نمی شوند. جدیدترین متد تجویز انسولین استفاده از لنزهای انسولین داری است که انسولین را به تدریج آزاد می کند.
4. محل رسپتورها: به طورکلی محل گیرنده های انواع مختلف هورمون ها به صورت زیر است:

    - درون یا روی سطح غشای سلول: گیرنده های غشایی معمولا مختص هورمون های هیدروفیل (پروتئینی و کاتکولامینی)هستند.

    - در سیتوپلاسم سلول: گیرنده های هورمون های مختلف استروئیدی(جنسی و بخش قشری فوق کلیه)عمدتا در سیتوپلاسم سلول واقع شده اند.

    - در هسته ی سلول: گیرنده های هورمون های تیروئیدی در هسته ی سلول و بر روی ژن(ناحیه ی پرو موتور یا نزدیک به آن بر روی کروموزم) قرار دارند.

شکل 8

شکل7

 

 

مکانیسم عملکرد هورمون ها:

  نخستین گام در فعالیت هورمون، اتصال آن به گیرنده های خود در سلول هدف است.

    بدون هیچ استثنایی، اثرات یک هورمون با تشکیل کمپلکس هورمون-رسپتور(H-R) آغازمی شود، بدین ترتیب عملکرد گیرنده تغییر می کند؛ گیرنده فعال شده، موجب شروع اثرات هورمونی می شود. مکانیسم عملکرد هورمون های پپتیدی:

  برای شناخت مکانیسم عملکرد این هورمون ها نخست باید گیرنده های آن ها را بشناسیم.3دسته رسپتور برای هورمون های پپتیدی وجود دارد: رسپتورهای یونوتروپیک، متابوتروپیک، و متصل به آنزیم. دو دسته از رسپتورها را از مبحث سلول میشناسیم:

1-گیرنده های یونوتروپیک:گیرنده هایی که به عنوان کانال عمل میکنند و یون رو از خود عبور میدهند:

این گیرنده ها در واقع همان کانالهای وابسته به لیگاند میباشند. مثال: قبلا در مبحث عضله خواندید که گیرنده های استیل کولین بر روی غشا عضله اسکلتی، در واقع همان کانالهای یونی حساس به لیگاند استیل کولین میباشند. بخاطر دارید که بعد از تحریک عصب ارادی توسط فرد، از انتهای اکسون استیل کولین آزاد میگردد و استیل کولین بر روی گیرنده خود در غشاء عضله باند شده، و گیرنده دچار چرخش فضایی شده، و ورود سدیم از فضای سیناپسی به داخل عضله و تحریک عضله میگردد. یا در نرونهای مراکز خواب  زمانیکه هورمون یا نوروترنسمیتری مثل GABA از یک نرون پیش سیناپسی آزاد می شود و روی رسپتور خود بر  نرون پس سیناپسی قرار می گیرد، موجب تغییر شکل فضایی رسپتور شده و باعث ورود کلر از مایع خارج سلولی و هایپر پلاریزه شدن نرون و در نتیجه کاهش شلیک های نرونی می شود(ش.8).

خواب آورها مثل دیازپام و لورآزپام از همین طریق بر روی نرونهای مراکز خواب عمل میکنند. خواب آورها اگونیست GABA هستند و باعث افزایش زمان باز بودن (یا افزایش فرکانس باز و بسته شدن) کانالهای کلری میشوند، و با  افزایش ورود کلر بداخل نرونهای مراکز خواب،  این نرونها هیپرپولاریزه ( نرونهای هسته های سجافی در پل مغزی، هسته دسته منزوی،و.......)میگردند. اصطلاحا به این نوع رسپتورها Ion Channel Linked Receptor”" می گویند.

2-گیرنده های متابوتروپیک : رسپتورهای متصل شونده به G Protein:

شکل9

این رسپتورها از 7 زنجیره اسید آمینه ای تشکیل شده اند که 7 بار از غشا بصورت مار مانند عبور میکنند(ش.9).  به همین دلیل به آنها Serpentine(مارمانند) میگویند. پروتیئنی بنام G-Pr به بخش سیتوپلاسمی یا داخل غشایی این رسپتورها متصل یا مزدوج میباشد. هر گاه یک لیگاند یا نروترانسمیتر به بخش خارجی گیرنده متصل گردد، این جی پروتئین در داخل سلول فعال شده، و بدنبال آن روندهای متابولیک داخل سلولی فعال میگردد(ش. 9).

اما G-Pr چه میباشد و چگونه در داخل سلول پیام رسانی کرده، و پاسخ ایجاد میکند؟

این پروتئین سه تا زیر واحد آلفا بتا گاما (کمپلکس تریمری) دارد. زیر واحد α زیرواحد اصلی آن میباشد  و از آنجا که عاملی بنام   گوانوزین دی فسفات (GDP ) به زیرواحد آلفا باند میگردد، به آنها جی-پروتئین میگویند. این G-Prها در نزدیکی بخش سیتوپلاسمی گیرنده ها قرار دارند (شکل بالا)، و در زمانیکه هورمونی به رسپتور متصل نیست، غیر فعالند. در این حالت غیرفعال عامل GDP به زیر واحد α آن متصل میباشد و برای راحتی کار، زیرواحد α را GDP-α مینامند. هنگامیکه هورمون به رسپتور متصل میشود چند اتفاق میافتد: در این حالت رسپتور دچار شکل تغییر شده و پروتئین G به بخش  سیتوپلاسمی رسپتور متصل شود و GDP-α فسفریله شده و به GTP-α تبدیل میگردد. این GTP-α از مابقی پروتئین جی( کمپلکس تریمر) جدا میش و در باعث باز شدن کانالهای غشا، و یا آنزیمهای متصل به غشا (مثل آدنیلیل سیکلاز و فسفولیپاز) و بعدش فعال شدن پیامبرهای ثانویه، و آنزیم های داخل سلولی( پروتئین کینازها) و نهایتا ایجاد پاسخ (مناسب) در سلول می شود. وقتی هورمون از روی رسپتور برداشته می شود، زیر واحد α با تبدیلGTPبهGDP، خود را غیر فعال میکند و عمل پیام رسانی به سرعت و ظرف مدت 30-20 ثانیه خاتمه می یابد. سپس زیر واحد α بار دیگر به زیر واحدهای βوγمتصل، و پروتئین هایG تریمر را تشکیل می دهد.

اثرات مهم پیام رسانی یا سیگنالینگ GTP-α  از دو طریق روی میدهد:

 1- بازکردن کانالها: مثلا با تحریک واگ، رهایش و بعد اتصال استیل کولین به گیرنده خود بر گره سینوسی قلب  GTP-α در داخل فیبرها فعال شده، و باعث بازشدن کانالهای پتاسیمی در غشا فیبر گره سینوسی و خروج بیشتر پتاسیم شده، که در نتیجه باعث کاهش پتانسیل عمل دوره ای در گره سینوسی قلب، و کاهش ضربان قلب میگردد(ش10).

شکل10

2- فعال کردن آنزیمهای متصل به غشاء مثل آدنلیل سیکلاز  و تولید پیامبر ثانویه cAMP  در اغلب سلولها (یا مهار آن در برخی سلولها)- و یا فعال کردن آنزیم فسفولیپاز C :

آدنیلیل سیکلاز موجب تبدیل ATP  به cAMP  در سیتوپلاسم می شود. این cAMP پیامبر ثانویه  اکثر هورمونهای پپتیدی میباشد، و از دو راه پاسخ سلولی ایجاد میکند:

{ اگر GTP-α، آنزیم آدنیلیل سیکلاز را تحریک و فعال کند، GTP-α نیز GTP-_sα نام میگیرد و پروتئین جی، Gs یعنی تحریک کننده نام میگیرد، و اگر GTP-α، آنزیم آدنیلیل سیکلاز را مهار کند، GTP-α نیز GTP-_iα نام میگیرد. و پروتئین جی، Gi یعنی مهار کننده نام میگیرد. اگر GTP-α، آنزیم فسفولیپاز را فعال کند، GTP-α نیز GTP-_qα نام میگیرد، و پروتئین جی، Gq نام میگیرد. ( مقالات میگویند انتخاب نام Gq دلیل خاصی ندارد). پس در سلولهای مختلف انواع پروتئینG برای هورمونهای مختلف وجود دارد، ولی رسپتور اغلب هورمون های پپتیدی با پروتئین های G تحریک کننده،(Gs) مزدوج میباشد}.

شکل 11

 

 

اثرات پیامبر cAMP  : 1- ایجاد تغییر شکل فضایی، و بازکردن کانالهای یونی: مثلا در ورزش اپینفرین در خون بالا میرود، و

بعدش با اتصال اپینفرین به گیرنده بتا-1 خود درغشاء فیبرهای قلبی، سطح cAMP  در داخل سلولهای قلبی افزایش یافته، و این پیامبر ثانویه کانالهای کلسیمی در غشا فیبرهای قلبی را بمدت طولانی تری باز نگه میدارد و باعث انقباضات قویتر در قلب میگردد(در زمان استراحت ، کانالهای کلسیمی در غشاء فیبرهای قلبی بمدت 3/. ثانیه بازند و باعث سیستول 3/. ثانیه ای میشوند).

شکل 12

2-فعال کردن آنزیمها: اولین آنزیمی که در سلولها توسط cAMP  فسفریله و فعال میگردد، بطور کلی بنام پروتئینها یا آنزیمهای تنظیم کننده یا پروتئین کینازهای A  (PKA) وابسته به cAMP  میباشد. بر روی این PKA های [1]غیرفعال جایگاهایی برای اتصال بهcAMP   وجود دارد. هر گاه سطح cAMP  در داخل سلولها بالا میرود، cAMP   به PKA ها باند شده، و PKA رابه فرم فعال در می آورد.

(کارکینازها:اضافه کردن فسفات به یک مولکول و فعال کردن آنزیمهای غیرفعال یا کانالهای غیرفعال. کارفسفاتازها برعکس  است).

فعال کردن و فسفریله کردن  آنزیم ها در داخل سلول:

بدنبال افزایش سطح cAMP، و فعال شدن PKA ها، در هر سلول و با توجه به ماهیت ماشینی سلول هدف، آبشاری از آنزیمها بصورت پی در پی فعال شده، و اثر هورمونها در سلول تا یک میلیون بار تقویت شده، و یک پاسخ ویژه در هر بافت ظاهر میشود.

بهترین مثال مربوط به اثرات گلیکوژنولیز گلوکاگون می باشد. اینجورکه با افت قند خون، فورا از پانکراس چند میکروگرم گلوکاگون  به خون ریلیز شده، و به گیرنده های خود در سلول های کبدی متصل می شود، و باعث افزایش داخل سلولی  1-cAMP می شود 2- سپس cAMP ، آنزیمهای تنظیم کننده یا  PKAها را فسفریله و فعال میکند،3- PKAی فعال شده فسفریلاز b کیناز را فعال میکند، 4- این آنزیم فسفریلاز bرا به فسفریلاز a تبدیل می کند، 5- ونهایتا فسفریلازa منجر به گلیکوژنولیز، و تبدیل گلیکوژن به گلوکز 6-فسفات (G-6P) شده،( وآنزیم فسفاتاز نیز فعال شده، و باعث تبدیل G-6P به گلوکز شده)،  و ظرف چند دقیقه قند خون  بالا میرود(شکل 13). این وقایع، نشانگر فعال شدن تقویت آبشاری آنزیمهاست که در هر مرحله تولید محصول بیشتر از تولید محصول قبلی است.این نوع مکانیسم تقویت آبشاری در تنظیم متایولیک اکثر سلولها وجود دارد.

یا نه، در یک بافت مثل کلیه، ADH  باعث افزایش سطح cAMP و فعال شدن PKAها شده، و این PKAها نهایتا باعث حرکت وزیکولهای حاوی کانالهای آبی در غشاء مجاری جمع کننده مرکزی و بازجذب آب از مجاری بطرف خون (در ظرف دقایق تا ساعت) میگردند.

 {فعال شدن PKA باعث فعال شدن موتور ملکولهای Dynein و Kinesin می شود. در بحث سلول دیدیم وقتی یک وزیکول می خواهد در داخل سلول جابه جا شود کاینزین وزیکولها را بالای دست خود گرفته، و بر روی میکروتوبول ها سوار شده، و وزیکول ها را در جهت رو به جلو (به سمت غشا, Antrograde,)، و داینئین آنها را در جهت هسته (retrograde) جابجا میکنند.. در بحث کلیه میبینیم در داخل سلول های مجاری جمع کننده، اندوزمهایی هستند که دارای کانالهای آبی به نام آکوآپوپرین هستند. زمانیکه به هر علتی مثلا تشنگی،  یا افت شدید فشار خون، ADH از هیپوفیز خلفی ترشح می شود و از طریق خون به گیرنده ی خود ()در غشای پایه سلولهای مجاری جمع کننده  باند میگردد (این غشا، به طرف مویرگ های خونی است). سپس باعث افزایشcAMP در داخل سلولها شده، وبه دنبال آن PKA فعال می شوند و این آنزیمها آکواپورینها رو بطرف غشا لوله یا غشا راسی مجاری جمع کننده جابجا کرده، و در آنجا جا میکنند، و آب از طریق این کانال ها به داخل بافت کلیه  و مویرگ خونی بازجذب می شود}.

  یا نه، در یک بافت مثل غده تیروئید، TSH  باعث افزایش سطح cAMP و فعال شدن PKAها در سلولهای این غده شده، و این PKA ها باعث فعال شدن آنزیمهای درگیر در سنتز و ترشح T3، T4 شده، و افزایش هورمونهای تیروئیدی در خون میشود،  یا نه، در یک بافتی مثل گنادهای بیضه و تخمدانی مردانه و زنانه،  هورمونهای FSH LH, باعث افزایش سطح cAMP در سلولهای این غدد شده،  که نهایتا باعث فعال شدن آنزیمهای درگیر در سنتز و ترشح تستوسترون در مرد، و استروژن و پروژسترون در زن میگردند.

پس به دنبال افزایش سطح داخل سلولی cAMPو فعال شدن PKAها با توجه به ماهیت ماشینی سلول ها یک اثر ویژه ای در هر بافتی ظاهر میشود. در یک بافت مثل قلب، تحت اثر اپی نفرین انقباض قویتر، در یک بافت مثل کبد تحت اثر گلوکاگون گلیکوژنولیز ، و در یک بافت مثل کلیه تحت اثر ADH، باز جذب بیشتر آب، در یک بافت مثل بیضه ها ترشح تستوسترون، در یک بافت مثل تخمدانها ترشح استروژن، پروژسترون  روی می دهد(ش.13).

  نکته مهم اینست که در همه ی سلولها و بافت ها پیامبر ثانویه مشابه است: cAMP و PKA های فعال شده توسطcAMP، ولی با توجه به ماهیت سلول اثری که ایجاد میکنند متفاوت است(ش.13).

بعلاوه، cAMP  نه تنها بر انزیم های سیتوپلاسم اثر دارند و آن را فسفریله می کنند، بلکه باعث فعال شدن پروتئینی بنام پروتئین CREB ( .cAMP- response element-binding protein ) میگردد. پروتئین CREB یک پروتئین نسخه برداری یا فاکتور نسخه برداری از ژنها میباشد، که  باعث افزایش بیان ژنها و سنتز پروتئین های در سلولهای بافت هدف میگردد.

شکل 13

• اکثر هورمون های پپتیدی از طریق cAMPفعالیت خود را نشان میدهند.
• اثر هورمون به خودش بستگی ندارد بلکه به گیرنده اش بستگی دارد.

 

شکل14

تشکیل GTP-_iα  در برخی بافتها و مهار آدنیلیل سیکلاز در آنها باعث ایجاد پاسخ مناسب در بافت میگردد. مثلا در ورزش با افزایش اپینفرین در خون، اپینفرین به گیرنده بتا-دو خود در غشاء عضله صاف لوله تنفسی شده، و باعث تشکیل  GTP-_iα  شده، و GTP-_iα  با مهار آدنیلیل سیکلاز کلسیم داخل عضله صاف کاهش یافته و مجاری هوا بازتر میگردند.

 

هورمون های پپتیدی که از طریق پروتئین G_q  عمل میکنند:

تقریبا همه هورمون هایی که باعث انقباض عضله صاف می شوند (مثل اکسی توسین) از این دسته اند. از مبحث سلول بیاد داردید که فسفولپید اصلی در طرف داخلی غشاء سلولها، فسفاتیدیل اینوزیتول بیس فسفات (PIP2) میباشد که خودش  از فسفاتیدیل  و اینوزیتول بیس فسفات تشکیل شده (ش.15). پس از اتصال این هورمونها به گیرنده خود در غشا فیبر عضله در بافت هدف (رحم)، زیرواحد α_q GDP به α_q GTP تبدیل می شود. بدنبال آن آنزیم فسفولیپاز c متصل به غشاء فعال شده و فسفولیپیدهای غشایی بنام PIP2 به دی اسیل گلیسرول (DAG) و اینوزیتول تری فسفات ) (IP₃ شکسته می شود.( رجوع به بحث سلول). این دو به عنوان پیامبر های ثانویه باعث پاسخ در سلولها میگردند..

 IP₃ به عنوان لیگاند به گیرنده خود در غشا شبکه آندوپلاسمی عضله صاف که غنی از کانال های ca⁺⁺ است متصل شده و باعث رهایش ca⁺⁺ از شبکه به سیتوپلاسم شده، و نهایتا سبب انقباض عضله میشود (ش.  15).

مکانیسم داخل سلولی ca⁺⁺: از مبحث عضله صاف به یاد داریم هنگامی که ca⁺⁺ به کالمودولین باند میشود این کمپلکس (با اضافه کردن یک گروه فسفات) باعث فعال شدن آنزیم کالمودولین کیناز، و بعدش آنزیم میوزین کیناز میگردد. میوزین کیناز باعث فسفریله شدن سرها میوزین و نهایتا اتصال سر میوزینها به اکتینها و انقباض عضله میگردد.

DAG از دو طریق به عنوان پیامبر ثانویه عمل می کند:

• همراه با کلسیم سبب فعال شدن پروتئین کیناز c (غیرفعال وابسته به DAG ) می شود و آنزیم ها و پروتئین های داخل سلولی فعال می شوند.
• DAG منشا یکسری از هورمون ها و پروستوگلندین های داخل سلولی است.

یاداوری: منشاء کلسیم برای عضلات صافی که انقباضات ریتمیک دارند (مثل لوله گوارشی) بیشتر خارج سلولی ( و کمتر داخل سلولی)، ولی منشاء کلسیم برای عضلات صافی که انقباضات ریتمیک ندارند (مثل رحمی، دیواره عروق) از شبکه SER است.

 

شکل15

 

هورمون هایی که از طریق G_q  عمل میکنند:

 

• اکسی توسین: در اثر بر رحم (و نهایتا زایمان)، و در اثر بر میواپیتلیالهای اطراف مجاری شیر (و نهایتا خروج شیر).

• آنژیوتانسین II و اندوتلین: در منقبض کردن عروق.

• ADH (وازوپرسین): درصورتی که به گیرنده های v₁ خود بر غشاء عضله صاف عروق اثر کند. زمانی  ADHمیتواند به این گیرنده ها باند شود، که غلظت آن در خون خیلی بالا باشد (مثلا بدنبال شوک خونریزی و افت فشار خون).

• کاتکول آمین ها مثل نور اپی نفرین: در صورتی که به گیرنده ₁α خود در عروق پوست،  احشاء و کلیه باند شود.

(عملکرد این  چند هورمون میدانیم انقباض عضلات صاف است. و حفظ آن راحت.)

• GnRH (هورمون های آزاد کننده گنادوتروپین). 6) GHRH (هورمون های آزاد کننده هورمون رشد).

7)TRH (هورمون های آزاد کننده تیروتروپین) .

اپی نفرین دو نوع گیرنده اصلی بنام β   دارد:

β₁     بر روی غشاء فیبرهای قلبی در قلب: که در متن گفتیم.

₂β  در عروق عضلات، عروق قلبی، عروق مغزی، عضله صاف برونش، ورود کلسیم را کم کرده سبب شل شدن این عضلات می شود. مثلا هنگام ورزش خونرسانی به عضلات و قلب و مغز زیاد شده و عضلات برونش شل شده و تنفس بهتر می شود. پاف سالبوتامول در واقع همین اپی نفرین است که باعث تنفس راحت شخص مبتلا به آسم میگردد.

نوراپی نفرین دو نوع گیرنده اصلی بنام α   دارد:

α₁     در عروق پوست، احشا، شکمی و کلیه: با باندینگ و اتصال نوراپی نفرین به این گیرنده ها G_q  فعال میگردد که همانطور که در بالا ذکر شد نهایتا با افزایش کلسیم در عضلات این عروق، انقباض در عروق سطحی و پوست و... روی میدهد. در شوک خونریزی، و با افت فشار خون، سمپاتیک تحریک شده، و با ریلیز نوراپینفرین از انتهای اعصاب سمپاتیک رونده به عروق پوست و.. ، جریان خون این قسمتها کم میگردد.حتی در تحریک شدید سمپاتیک، جریان خون در عروق پوست و کلیه و.. کاملا مسدود میگردد ₂α  در عضلات صاف لوله گوارشی: با باندینگ و اتصال نوراپی نفرین به این گیرنده ها G_I  فعال میگردد که همانطور که در بالا ذکر شد نهایتا با کاهش کلسیم در این عضلات، این عضلات ریلاکس میگردد. در تحریک سمپاتیک امواج دودی لوله گوارشی کم میگردد.

*پپتید ناتریورتیک دهلیزی بجای cAMP از طریق cGMP عمل کرده و با شل کردن عروق کلیوی، دفع کلیوی را افزایش میدهد.

گفتیم برای هورمون های پروتئینی 3 دسته گیرنده داریم:

• گیرنده های هورمونی که به عنوان کانال عمل میکنند. 2)گیرنده های هورمونی متصل به پروتئین G

3)گیرنده های هورمونی متصل به آنزیم ( که شامل گیرنده های فاکتورهای رشدی و گیرنده هورمونهای سایتوکاینی) میباشد.

شکل16

TKase

TKase

تیروزین

قبل اینکه گیرنده های هورمونی متصل به آنزیم را بگیم اصطلاحات زیر را یاد بگیرید.  اول انواع فاکتورهای رشدی بخصوص انسولین و IGF-1.

1- Insulin like growth factor = IGF-1 or somatomedin c (from liver) stimulates growth of body.

2-Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates vasculogenesis and angiogenesis.

3-Fibroblast growth factors, ( FGF): stimulates wound healing. 

4-Hepatocyte growth factor (HGF): is a cellular growth,  and morphogenic factor.

*Thyrosin. Kinase (TKase):   * Janus kinase (JAK).

TKase ،  تیروزین کیناز متصل به زیرواحد β گیرنده فاکتورهای رشدی مثل انسولین است. این آنزیم مداوما به زیر واحد بتا متصله. که بعد از اتصال انسولین به گیرنده این  TKase فعال شده، و با فسفریله کردن تیروزین موجود در زیرواحد β، باعث فعال شدن آنزیمهای IRS میگردد.

JAK ها،  یک نوعی از تیروزین کینازهاست که متصل به زیرواحد β گیرنده هورمونهای سیتوکینی مثل لپتین و GH است. این آنزیم مداوما به زیر واحد بتا متصل نی، بلکه در نزدیکی آن قرار داره. بعد از اتصال GH به گیرنده، JAK  به زیرواحد بتا چسبیده، و فعال میگردد، و بعدش با فسفریله کردن تیروزین موجود در زیرواحد β، باعث فعال شدن آنزیمهای و پروتئینهای داخل سلولی، بخصوص مسیر JAK-STAT میگردد.

IRSs=Insulin receptor substrates.

IRSs are, activated enzymes after phosphorylation of β subunit of insulin receptor.

IRS ها، سوبستراها یا آنزیمهایی (مثل پروتیئن کیناز A  که بعنوان اولین آنزیم در سلولهای هدف اکثر هورمونهای پپتیدی است) میباشند که بعد از اتصال انسولین به گیرنده ش در سلولهای هدف فعال شده، و با فعال کردن آنزیمهای بعدی باعث ایجاد برخی پاسخها در ظرف ثانیه ها تا دقایق، برخی در ظرف دقایق تا ساعات، و برخی در ساعات و روزها میگردد.

 PI3.Kinase:phosphatidylinositol 3-kinase                

*MAP.Kinase: Mitogen activation protein. kinase

*STAT proteins: Signal transducer and activator of transcription proteins.

PI3.kinase ها، MAP.kinase ها هر دو آنزیمهای فعال شونده توسط فاکتورهای رشدی، و هورمونهای سیتوکینی بوده، و در ظرف ساعات تا روزها باعث افزایش نسخه برداری از ژن آنزیمها یا پروتئینها (مثل گلیکوژن سنتتاز در کبد تحت اثر انسولین)میشوند. بعلاوه هر دو باعث افزایش فعالیت میتوزی در سلولها (بخصوص در صفحات استخوانی در قبل بلوغ) و رشد طولی میگردد.

 STAT proteins: پروتئینهای نسخه برداری از ژن، که توسط هورمون سیتوکینی ( و مسیر JAK-STAT) فعال شده، و مثل دو آنزیم فوق عمل میکند.
ویژگی های کلی گیرنده های متصل به آنزیم:

1-مرتبط با دو نوع از هورمونها میباشد:

 الف- فاکتورهای رشدی ( مثل انسولین،  [2]IGF₁،,HGF,VEGF, FGF[3]). ب-هورمونهای سیتوکینی (لپتین،IL₆، αTNF،GH،پرولاکتین ).

-به جای 7 بار عبور از غشا فقط 1 بار عبور میکنند.

-همگی از دو زیر واحد تشکیل شده اند. زیر واحد α در سطح خارج غشاء سلول، و زیرواحدβ در سطح داخلی غشاء سلول

- زیرواحدβ آنها به آنزیم متصل است:

آنزیم متصل به زیرواحدβ گیرنده های فاکتور های رشدی( IGF1 و انسولین)، تیروزین کیناز (TKase) است. TKase  همیشه متصل به زیرواحدβ میباشد.

 -آنزیم متصل به گیرنده های هورمونهای سایتوکاینی، تیروزین کینازی بنام ژائوس کیناز یا JAK است. این آنزیم در حالت عادی در سیتوپلاسم معلق است، و به زیر واحد بتا اتصال ندارد. هر گاه هورمون سیتوکینی به  زیر واحد آلفا در خارج سلول متصل شود، JAK معلق نیز به زیرواحد بتا متصل، و فسفریله و فعال میگردد. حال نحوه ایجاد مکانیسم داخل سلولی فاکتور های رشدی و هورمونهای سیتوکینی را جداگانه بررسی میکنیم (و جلسه بعد میپرسیم):

 مکانیسم پیام رسانی سلولی فاکتور های رشدی (با فعال  کردن  تیروزین کیناز های متصل به زیر واحد β گیرنده):

اگر فاکتور رشدی انسولین باشد، با اتصال انسولین به زیر واحد α ، TKase متصل به زیر واحد β فسفریله و فعال می شود. TKase فعال شده، تیروزین موجود در زیر واحد های β را فسفریله و فعال می کند. بدنبال آن TKase فسفریله، و زیر واحد های βفسفریله، دوتایی باهم آنزیهایی بنام IRS را در داخل سلولها فعال کرده، و بدنبال آن روند سیگنالینگ داخل سلولی از چند راه شروع، و یکسری پاسخ های سلولی در ظرف ثانیه ها، و یکسری در ظرف دقایق، و یکسری در ظرف ساعات تا روزهها ایجاد میشود. حرفای استاد بطور خلاصه (ش 17 و 18):

اتصال انسولین به گیرنده خود در سلولهای کبدی     فعال شدن تیروزین کیناز     فعال شدن آنزیمهایی بنام IRS،

    1-فعال شدن [4]PI3kinase     انتقال ترانسپورترهای گلوکز به غشا سلول (کبدی)      که باعث ورود گلوکز به داخل کبد در ظرف چند ثانیه تا چند دقیقه میگردد. یا آنزیم گلوکوکیناز فورا  فعال شده، و باعث فسفریله شدن گلوکز ورودی به کبد میگردد.

   2- فعال شدن یک سری آنزیم های سلولی مثل گلیکوژن سنتاز در کبد _ ذخیره گلیکوژن در کبد(در ظرف دقایق)، و مهار یک سری آنزیمها(مثل فسفریلاز).

    3- فعال کردن پروتئین کیناز های فعال کننده میتوژن ([5]MAPK): این آنزیم یا این MAPکیناز بعد از فعال شدن وارد هسته سلول شده، و مسیرهای مربوط به نسخه برداری از ژن پروتیئنها و آنزیمها (مثل گلیکوژن سنتاز در کبد) یا  پروتئینها( کلاژن در استخوان) رو در ظرف ساعتها فعال میکند.

  PI3 کیناز نیز به نسخه برداری از ژنهای آنزیمها کمک میکند.

بعلاوه MAP کیناز و PI3.kinase ، بر آنزیمهای مسئول چرخه سلولی اثر کرده، و منجر به رشد سلولی در بافتی مثل استخوان میگردد(اثرات رشدی انسولین در ظرف روزها).

شکل17

 

 

مکانیسم سیگنالینگ داخل سلولی هورمون های سایتوکاینی (از طریق فعال کردن JAK-STAT) (ش.18):

برای گیرنده های سایتوکاینی مشابه اتفاقاتی که برای گیرنده های فاکتور های رشدی می افتد رخ می دهد، ولی IRS ندارند.

اگر این هورمونGH باشد  .  اتصال  GH به زیر واحدα      بعد JAK به زیرواحد β متصل ،فسفریله و فعال میگردد.. JAK فعال شده، تیروزین موجود در زیر واحد های β را فسفریله و فعال می کند. بدنبال آن JAK فسفریله، و زیر واحد های βفسفریله، دوتایی با هم باعث فعال شدن یکسری آنزیمها شده، و یکسری پاسخ های سلولی در ظرف ثانیه ها، و یکسری در ظرف دقایق، و یکسری در ظرف ساعات تا روزهها ایجاد میشود. مثلا

1-فعال شدن [6]PI3kinase     انتقال ترانسپورترهای اسید آمینه به غشا سلول عضله یا استخوان    ورود سریع اسید آمینه در ظرف چند ثانیه تا چند دقیقه،. انسولین نیز از همین راه باعث ورود سریع اسیدهای آمینه میگردد

2- فعال شدن یک سری آنزیم ها مسئول گلوکونتوژنز در کبد (مثل فسفوانول پیروات کربوکسی کیناز PEPC.kinase که در کبد باعث تبدیل مواد غیر قندی به گلوکز فسفریله شده) و بعد فسفاتاز گلوکز  فسفریله رو بشکل گلوکز از کبد به خون(در ظرف دقایق)، خارج میکند.

 3) فعال کردن پروتئین کیناز های فعال کننده میتوژن ([7]MAP.Kinase): این  MAPکیناز بعد از فعال شدن وارد هسته سلول شده، و مسیرهای مربوط به نسخه برداری از ژن پروتیئنها و آنزیمها (مثل PEPC.kinase ) یا  پروتئینها ( کلاژن در استخوان) رو فعال میکند.                                                                                                                                                            4) فعال شدن پروتئینها یا فاکتور های نسخه برداری از ژنها در ظرف ساعات. این فاکتورها بنام فاکتورهای STAT[8] میباشد، و مسیر آن به JAK-STAT مشهوره.

 PI3 کیناز نیز به نسخه برداری از ژنهای آنزیمها کمک میکند.

بعلاوه MAP کیناز و PI3.kinase ،و  مسیرJAK-STAT بر آنزیمهای مسئول چرخه سلولی اثر کرده، و منجر به رشد سلولی در بافتی مثل استخوان میگردد(اثرات رشدی هورمون رشد در ظرف روزها).

شکل18

IL6 **، از این راه میتواند  تولید آنتی بادیها را در لنفوسیتهای B افزایش دهد.   

  

[1] - PKA : A پروتئین کیناز

[2] IGF: Insukin- like growth factor

[3] FGF: Fibroblast growth factor

[4] PI3kinase:Phosphoinositide 3- kinases

[5] MAPK: Mitogene activated protein kinases

[6] PI3kinase:Phosphoinositide 3- kinases

[7] MAPK: Mitogene activated protein kinases

[8] STAT: signal transducer and activator of transcription

 

مطالب تصادفی:

پایان‌نامه چیست؟| مراحل نوشتن پایان نامه و شرح کامل آن| تخصصی

آموزش پروپوزال نویسی برای پایان نامه و رساله دکتری | تخصصی | انجام پروپوزال

آموزش قدم به قدم طراحی ازمایش (RSM) | با نرم افزار دیزاین اکسپرت +نحوه ارائه در مقالات علمی و پایان نامه ها

تکنیک الکتروفورز دو بعدی | بیوتکنولوژی

اساس کار تفنگ ژنی در مهندسی ژنتیک

بیایید تا مریخ را به عنوان جایگزین زمین در نظر نگیریم